Лабораторія клітинної гематології Університетської лікарні Анже
www.hematocell.fr
- Додому
- Клітини крові та кісткового мозку
- Цитологічні відхилення, що спостерігаються під час… Етіологія .
- Коментував біоклінічні спостереження
- Викладання клітинної гематології
- Банк зображень
Поліцитемія вірусна та інші поліцитемії
1.визначення
Первинна поліцитемія де Вакес (PV) - клональний мієлопроліферативний синдром з проліферацією 3 медулярних ліній, спленомегалією та тромбогеморагічними ускладненнями.
Це майже постійно пов'язано з існуванням певної мутації в гені, що кодує білок передачі сигналу JAK2.
2. Обставини відкриття та клінічна ситуація
Захворюваність: 3-5 нових випадків на рік на 100 000 жителів.
Часто після 50 років (медіана близько 60 років) і частіше у чоловіків.
Виявлено захворювання:
* Або за наявністю одного або декількох клінічних ознак захворювання:
тромботична аварія, свербіж з водою, еритромелалгія, спленомегалія, еритроз поступово наступає, шкірно-слизова оболонка, більш помітна на обличчі та руках (майже постійно, рідко привід для консультації),
або клінічні ознаки, пов'язані з гіперволемія та гіперв’язкість: судинні або нейросенсорні ознаки: головний біль, запаморочення, порушення зору, парестезія, тромбоз вен або тромбоз артерій
іноді з ознакою мієлопроліферативного синдрому: свербіж з водою, напад подагри (гіперурикемія), спленомегалія (присутня у 50-75% випадків, середнього обсягу).
* Або аномалією під час аналізу крові, проведеного під час обробки (гематокрит> 54% у чоловіків і> 47% у жінок = вищі референтні значення Hte)
Крім того: рідкісна гепатомегалія; відсутність лімфаденопатії
3. Біологія.
3.1. Аналіз крові.
Еритроцити та гемоглобін
Паралельне підвищення рівня гемоглобіну та гематокриту понад нормальні значення для віку та статі (див. Критерії ВООЗ 2016)
Кількість GR> 6 Т/л у чоловіків та 5,5 Т/л у жінок
Нормохромний нормоцитарний; іноді злегка гіпохромні та мікроцитарні з самого початку (доданий дефіцит заліза).
Нормальна морфологія еритроцитів (гіпервязкість і важка для поширення, якщо дуже високий гематокрит).
Примітка: Hte часто вибирають критерієм для моніторингу балів.
Лейкоцити
Нормальна або трохи збільшена кількість (до 20 Г/л) з нейтрофільним полінуклеозом, еозинофілією, помірною базофілією (1000 Г/л)
Наявність макротромбоцитів (часті тромбопатії)
3.2. Мієлограма та біопсія кісткового мозку (BOM)
Мієлограма: мало цікавить (загальне збільшення мієлоїдної тканини, отже, нормальний показник, без морфологічних відхилень). Часто злегка розріджений і низької якості через гіпервязкість.
BOM: глобальна гіперплазія (багатство 4 або 5: зменшення або зникнення жирових клітин) і часто надлишок мегакаріоцитів. Зазвичай нормальний ретикуліновий малюнок на початку (ущільнення в 10% випадків при Dg). Мієлофіброз з’являється з перебігом (через 10-15 років і більше) у 1/3 частин.
3.3. Мутація гена JAK2
- Мутація JAK2 V617F виявлена в 98% ПВ, з постійно принаймні кількома гомозиготними клітинами: гомозиготність, схоже, є специфічною для ПВ. Мутація JAK2 в екзоні 12 виявляється у 2% випадків.
- Мутація гена кальретикуліну у поліцитемії не спостерігається
Нагадування: мутація JAK2 V617F: неспецифічна для Vaquez M, оскільки виявлена у 50 - 60% ТЕ та SMC, та деяких мієлопроліферативних/мієлодиспластичних синдромах (головним чином ARSI-тромбоцитоз).
Механізм дії JAK2 та його мутація. У нормальному стані, коли ЕРО зв'язується зі своїм рецептором на мембрані еритробласту, цитоплазматичний білок тирозинкіназа JAK2 мобілізується і зв'язується з підмембранною частиною ЕРО-R: він фосфорилює, що активує, а потім викликає димеризацію фактора транскрипції STAT5. Потім останні можуть транслокуватися в ядро і діяти на рівні транскрипції.
У PV точкова мутація гена jak2 призводить до заміщення валіном - фенілаланіном білка JAK2 (мутація V617F), що викликає постійну (= конститутивну) активацію JAK2, яка постійно стимулює димеризацію STAT5. Наявність ЕРО більше не є необхідним для стимуляції еритробластів.
3.4. Інші обстеження
* Ізотопне вимірювання загальної маси клітин крові
Раніше необхідне для діагностики (крім випадків, коли Hte> 60%).
Вона підтверджує поліцитемію та її важливість [пов’язує використання еритроцитів, мічених радіохромним 51, та альбумін, мічений йодом 125; вимірюється загальний об’єм крові (TSV) та загальний об’єм крові (VGT)]. VGT> 36 мл/кг у чоловіків або> 32 мл/кг у жінок, збільшення щонайменше на 25% порівняно з контролем, підтверджує справжню поліцитемію.
* Дослідження росту попередників еритроцитів in vitro
Спонтанне вироблення еритробластичних колоній із зразка кісткового мозку, культивованого на середовищі, що містить сироватку, але без додавання ЕРО. Колонії з’являються за відсутності ЕРО під час ФВ, а також у значній частині ТЕ та хронічних мієлоїдних спленомегалій.
* Аналіз ЕРО в сироватці крові
Звичайний низький або знижений (високі значення виключають HP).
* Різне
Проти: низький або майже нульовий
Суттєвість біологічних досліджень:
Вітамін В12 у сироватці крові підвищений і пропорційний зернистій гіперплазії
Часто: низький вміст заліза в сироватці крові; підвищений непрямий білірубін; помірна протеїнурія без ниркової недостатності; ЛДГ підвищений; урикемія зросла в 50% випадків; дослідження тривалого гемостазу (TS Ivy) (тромбопатія); вимірювання газів артеріальної крові, що показує SaO2> 92%. В'язкість крові: сильно підвищена (n = 1,5 - 1,8 сантипуаза), іноді помножена на 7. Гіперекспресія гена PRV-1. Зниження рівня серотоніну в крові.
Цитохімічна оцінка внутрішньолейкоцитарної лужної фосфатази (PAL)> 100 (N = 20 - 120) (більше не проводиться).
4. Діагностичні критерії ВООЗ 2016
Основні критерії:
1. Гемоглобін> 16,5 г/дл у чоловіків або> 16 г/дл у жінок
Гематокрит> 49% у чоловіків або> 48% у жінок
Збільшення маси крові (> 25% вище нормального очікуваного значення)
2. BOM, що демонструє гіперклітинність для віку з надмірною проліферацією 3 мієлоїдних ліній (панмієльоз), включаючи проліферацію поліморфних та зрілих мегакаріоцитів (з різними розмірами клітин)
3. Наявність мутації екзону 12 JAK2V617F або JAK2
Незначний критерій: Нормальний або субнормальний сироватковий ЕРО
Діагноз ПВ вимагає або всіх 3 основних критеріїв, або перших двох і другорядного критерію
Критерій 2 (BOM) не є суттєвим у випадку абсолютного еритроцитозу [Hb> 18,5 г/дл (або Hte> 55,5%) у H або> 16,5 г/dL (Hte> 49,5%) у F], якщо основний критерій 3 та присутні обидва незначні критерії.
Але: мієлофіброз присутній у 10-20% пацієнтів і може бути виявлений лише за специфікацією (критерій швидшого прогресування до ПВ після ПВ)
5. Диференціальний діагноз: інша поліцитемія (помилкова або правдива)
Іноді просте збільшення кількості еритроцитів понад нормальних значень. На практиці діагноз поліцитемії (або еритроцитозу) слід розглядати, коли хазяїн> 54% у чоловіків і> 47% у жінок.
- Інтегруйте в перший намір різні базові іспити:
загальний аналіз крові, сироватковий феритин, В12 та аналіз фолієвої крові, сироватковий креатинін, печінкові проби, оксиметрія (артеріальна десатурація, коли PaO2 становить щонайменше 25% порівняно із нормальним очікуваним.
Окрім PV, ми можемо шукати:
- Вроджена поліцитемія.
первинна (рідко): поліклональна хвороба, пов’язана з мутацією гена рецептора еритропоетину, що призводить до гіперчутливості до ЕРО
вторинний: гемоглобін із підвищеною спорідненістю до О2
Дефіцит мутази 2,3-DPG
EPO автономна гіперпродукція
- Набута поліцитемія (вторинна).
Вторинна до гіпоксії (яка викликає гіперсекрецію ЕРО):
Ціаногенні вроджені вади серця
Хронічна дихальна недостатність
Надмірне куріння (надлишок СО та недостатня доставка О2 до тканин)
Вторинна до невідповідної секреції еритропоетину: злоякісні або незлоякісні пухлини
Захворювання нирок (пухлини, полікістоз нирок, гідронефроз, інші ...)
Пошкодження печінки (гепатома, цироз, гепатит)
Ендокринні пухлини (Кушинг)
Різні пухлини (гемангіома мозочка, з внутрішньочерепною гіпертензією та мозочковим синдромом)
Чистий ідіопатичний еритроцитоз (рідко; початок поліцитемії?)
- Поліцитемія інших мієлопроліферативних синдромів
У деяких випадках ХМЛ із філадельфійською хромосомою, хронічної мієлоїдної спленомегалії або есенціальної тромбоцитемії може спостерігатися збільшення загальної маси крові.
6. Ускладнення, перебіг та лікування Вакесом.
Повільна та тривала хвороба: середня виживаність> 10 років
* Негайні ускладнення
- судинні ускладнення через гіперв’язкість крові.
венозний або артеріальний тромбоз (ризик пропорційний Hte, вік> 65 років; гіпертонія; діабет; тромбоцити> 1000 Г/л) [Синдром Бадда Кіарі по суті відповідає тромбозу печінкових вен і є інавгураційним явищем або особливим ускладненням у молодих суб'єктів]
- Можлива кровотеча (функціональна недостатність тромбоцитів, навіть у пацієнтів з тромботичними проявами)
- Гіперурикемія (подагра, літіаз)
* Еволюція, пізні ускладнення
Визначимо 3 фази:
Продромальна фаза (протягом декількох років) з помірним підвищенням рівня Hb у крові; присутня мутація JAK2 (декілька клітин, гомозиготних для мутації), Epo знижується, спостерігається спонтанний ріст еритробластичних родоначальників у культурі in vitro (кілька випадків припускають ЕТ з самого початку);
Тривала фаза стану, 10-15 років, із підвищеним вмістом Hb, як правило, добре контрольована при +/- періодичному лікуванні; у деяких пацієнтів поступово настане медулярний фіброз та спленомегалія;
Фаза трансформації, що настає пізно (> 10 - 15 років):
= при 30% балів (у 10 років): посилення мієлофіброзу та спленомегалії:
біологічний вигляд, подібний до мієлоїдної спленомегалії (іноді її називають «у віці» Вакеса)
= на 5-15% балів (на 10 років), перетворення терміналів в LAM/SMD (іноді сприяють повторним ін’єкціям P32 або гідроксисечовини).
Старі методи лікування (Фосфор 32, алкілуючі речовини) збільшували ризик перетворення в LAM/SMD, тоді як гідроксисечовина, схоже, не лейкемогенна (це неалкилирующий мієлосупресивний засіб, який має цитотоксичну дію, інгібуючи рибонуклеотидредуктазу, яка інгібує Синтез ДНК.
Примітка: - частота виявлення цитогенетичних відхилень зростає під час трансформації в AML/MDS або MF
- кількість мутованого алелю JAK2 впливає на ризик переходу на MF, але не на ризик переходу на AML/MDS.
- 3 гени часто беруть участь у трансформації ПВ при AML/SMD: IDH1 та IDH2, IKZF1 та TP53
* Фактори ризику:
М де Вакес з високим ризиком: достатньо лише 1 із наведених нижче критеріїв
M Вакцина низького ризику = жодне з наступного:
задокументовані тромбози, стійкі до аспірину еритромелалгії
діабет та гіпертонія при лікуванні
спленомегалія> 5 см або симптоматична (що також є показанням для лікування)
* Цілі обробки
Зменшіть або припиніть необхідність кровопускання,
Усунути порушення мікроциркуляції, головні болі, свербіж,
Зменшити або нормалізувати аналіз крові (Hb, число PLT, число лейко),
Зменшити (усунути?) Аномальний молекулярний заряд.
- Свербіж: антигістамінні препарати.
- Кровопускання:
300 мл/кровотеча, 2-3 рази на тиждень на початку, потім кожні 1-3 місяці залежно від гематокриту (моніторинг серцевого стану), потім розподіліть кровотечі. Ми рекомендуємо зменшити Хоста до 45%); поява гіпохромного мікроцитозу (без супутньої анемії)
* хіміотерапія: слідкуйте за тим, щоб рівень PLT зменшився на 18,5 г/дл (H) або> 16,5 г/dL (F), або:
Hb або Hte> верхня межа віку, статі, висоти та місця проживання,
або Hb> 17 г/дл (Н) або> 15 г/дл (F), якщо докази збільшення щонайменше 2 г/дл не пов'язані з корекцією дефіциту заліза,
або збільшення маси еритроцитів (VGT)> 25% вище нормального очікуваного значення,
(2) Наявність мутації JAK2 V617F або пов'язаної з ним мутації
Незначні критерії:
(1) BOM, що демонструє гіперклітинність із надмірною проліферацією 3 ліній,