Лабораторний журнал онлайн Від миші до людини долиною смерті
"Переклад" - від миші до людини і назад. О, ти мантра і вічна блакитна квітка університетської медицини! Звичайно, де це вже під одним дахом: основні біомедичні дослідження та клінічні дослідження, необхідні дослідження пацієнтів, державний контракт, включаючи фінансування, а також мотивований та чудово навчений персонал. Переклад в принципі старий, як академічна медицина, але термін для цього був придуманий лише у 1980-х роках і відтоді прикрашає веб-сайти та заяви про місії всіх університетських лікарень - у всьому світі.
Озираючись назад, переклад, безумовно, є зразком успіху - згадайте лише антибіотики, лікування епілепсії, сучасну терапію пухлин, терапію ВІЛ. Але не лише вічні брокери люблять наукового дурня - ні, навіть DFG і Наукова рада вже певний час скаржиться, що переклад перестає йти так гладко. Використовуються всілякі поетичні метафори, такі як "Поступальний блокпост" або навіть перекладний "Долина смерті".
У багатьох галузях медицини, незважаючи на масштабні міжнародні дослідження, реального прогресу вже немає. У моєму предметі, медицині інсульту, ми десятиліттями із ентузіазмом досліджували основи патофізіології, писали великі статті, і з трохи удачі ми станемо державними службовцями - але нічого з цього ще не дійшло до хворих на інсульт! Чи може інсульт бути винятком, і, можливо, дослідники інсульту просто не здатні цього зробити? Тоді як щодо дослідників Альцгеймера? Де так давно обіцяні терапії стовбуровими клітинами, які так ефективні на моделях тварин? Де чудодійні методи лікування, які повинні бути результатом розшифровки геному людини?
Той, хто ще не повністю обгорнувся захисним коконом університетської медицини і, отже, вимірює власний успіх лише сумою придбаного стороннього фінансування або фактором впливу публікацій, може почати розмірковувати. Наскільки ми успішні в перекладі, виходячи з ресурсів, які ми використовуємо, та наших власних обіцянок.
Не тільки, але й через такі думки причини невтішних результатів поступальних досліджень шукали давно. І ви знайшли те, що шукаєте. Мовляв, це пов’язано з «долиною смерті», яку потрібно перетнути живим, а також відсутністю мислення вчених та клініцистів, що беруть участь, - що означає їх внутрішнє ставлення.
Але навіть метафора «долини смерті» веде нас по хибному шляху. Це пропонує два антиподи: тут фундаментальні дослідження, там клінічні дослідження, в обох справи йдуть дуже добре, - але негостинні умови між ними - проблема.
Потім із цієї картини випливають загальні стратегії підвищення ефективності процесу перекладу: Ви повинні взяти за руку дослідників та клініцистів і пояснити їм, як це правильно робити. Завжди добре думайте про пацієнта, коли експериментально досліджуєте механізми захворювання, або про мишей, коли лікуєте людей. Тож вам просто потрібно забезпечити правильне мислення. І тоді лише кілька інфраструктур повинні бути надані просвіченим для їх підтримки. Принаймні так бачить DFG у своїх нещодавно опублікованих "Рекомендаціях щодо сприяння трансляційним дослідженням в університетській медицині".
Однак я боюся, що це не так просто. Швидше, при такому підході ви можете навіть пропустити найважливіші причини невтішних результатів перекладу. І це було б трагічно, оскільки від деяких з них насправді досить просто позбутися.
Мабуть, найбільш тривіальною перешкодою є, звичайно, неймовірна складність біології. Парадоксально, але, розуміючи механізм захворювання, ви часто віддаляєтесь від потенційної терапії, ніж наближаєтесь до неї. Втручання в сигнальний шлях A, які мають бажаний ефект, часто призводять до шкідливих наслідків на сигнальному шляху B. Але що допомагає проти такої складності? Звичайно, більше досліджень, і в основному дуже базових.
Пов’язане зі складністю і настільки ж неприємним є явище «низько звисаючих плодів», яке ми вже зібрали. Ми вже зробили керованими ті декілька механізмів захворювання, які можна легко вилікувати і з невеликою кількістю побічних ефектів - наприклад, пеніциліном, інсуліном, дофаміном, бета-блокаторами, блокаторами протонної помпи або інгібіторами циклооксигенази (навіть якщо багато з них все ще може піти не так, просто подумайте про це Vioxx). Ми можемо дуже успішно лікувати багато загальних захворювань. Але ще краще лікувати високий кров’яний тиск, епілепсію чи розсіяний склероз - це дуже складно. До речі, на жаль, фармацевтична промисловість живе не на природоохоронних паперах, а на прибуткових ліках. Після того, як вона «підібрала» блокбастери, і якийсь час вона насправді не придумала нічого нового, вона, по суті, живе від мене теж підготовки - тобто від минулих успіхів.
А ще є проблема низької внутрішньої валідності, особливо в доклінічних дослідженнях - або скажімо прямо: її низька якість. Більшість усіх експериментальних досліджень, на результатах яких фундаментально базуються клінічні розробки, не перевіряють наявність упередженості і не є ні рандомізованими, ні сліпими. Крім того, розмір груп майже завжди нижче десяти, що еквівалентно катанню кубиків з біологічно нормальною дисперсією результатів. Однак із підготовленим кубом, оскільки відсутність попередньої реєстрації запланованих експериментів та аналізів дає вченому широку свободу у виборі бажаних або опусканні небажаних результатів. Вибіркове використання даних тоді підтримується неправильною статистикою - зокрема, популярним p-хакінгом, тобто проведенням статистичних тестів до отримання значного результату.
І тоді, як тільки історія була встановлена, девізом є: Візьми папір і біжи! За цих обставин краще утриматися від повторення результатів (тиражування), можливо, навіть незалежними слідчими. Це все одно не фінансується, і з точки зору кар’єри це також не допомагає - особливо тому, що раніше така чудова історія в біологічній півтіні може вже не виглядати такою приємною і чітко чорно-білою. І оскільки нульові або негативні результати, які не дали того, на що ви сподівались, можуть бути опубліковані лише у F1000Research або PLoS One, краще не забруднювати своє резюме чимось подібним - а архівувати його на своєму жорсткому диску.
Але там, де внутрішня дійсність низька, чи автоматично вам доводиться турбуватися про зовнішню дійсність? На жаль, так - оскільки більшість доклінічних моделей досить далекі від пацієнтів з обстеженим захворюванням, не лише з точки зору їх видів.
Ось ще один приклад дослідження інсульту: Наші миші генетично практично однакові (виведені), переважно неповнолітні чоловіки, і їх усіх годують дієтою з мюслами, навантаженою вітамінами, і утримують у чистих кімнатних умовах (SPF). Отже, ви ніколи не хворіли на інфекцію чи будь-яку іншу хворобу і, отже, маєте незрілу, навіть неонатальну, імунну систему навіть у зрілому віці. Я рятую себе від того, щоб порівнювати цих мишей із типовими хворими на інсульт. Моє єдине пояснення, чому це робиться десятиліттями, хоча жодна з терапій, настільки ефективних у цих моделях, також не мала успіху у людей? Тому що ми звикли і тому, що за допомогою цього можна досягти великих публікацій. А це, у свою чергу, допомагає придбати сторонні кошти, за допомогою яких можна знову писати чудові публікації.
На цьому етапі в поступальному ланцюжку експлуатації - тобто описі нового механізму захворювання або навіть нової терапії, яка ефективна в експериментах на тваринах - дитина, як правило, вже вийшла з ванни разом з водою. Іншими словами: починається клінічний розвиток, який базується на необґрунтованій доклінічній основі. Якби справді було так, що можна було б виправдати успішні терапії для пацієнтів за допомогою експериментів на тваринах з низькою внутрішньою та зовнішньою валідністю, низькою кількістю випадків, незважаючи на велику дисперсію, вибірковим відбором даних та проблематичним статистичним аналізом - тоді взагалі не потрібні були б експерименти на тваринах.!
Але все ж припустимо, що ви знайшли справді надійного кандидата на клінічний огляд - щось подібне іноді трапляється, незважаючи на вищезазначені негаразди. Як про те, що? Я пропускаю кілька законодавчо необхідних проміжних етапів, які також можуть призвести до розриву трансляційного ланцюга - таких як фармакологія/токсикологія та дослідження всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації (ADME) препарату. Які тоді шанси на те, що ми знайдемо ефективну терапію в рандомізованому клінічному дослідженні?
У середньому воно не повинно бути більше п’ятдесяти відсотків! Оскільки це потрібно з етичних міркувань у клінічних дослідженнях. Це називається рівновагою: потенційні переваги та ризики повинні бути в рівновазі для пацієнта до початку дослідження. Тому з самого початку не повинно бути ясно, що досліджуваний препарат діє краще, ніж плацебо. В іншому випадку було б неетично утримувати це від пацієнта і замість цього давати їм фіктивний препарат.
Зрештою, це ще одна причина, чому ми не повинні сподіватися, що переклад буде на 100 відсотків ефективним. Клінічні дослідження не повинні бути успішними! Вони просто повинні бути розроблені таким чином - і це також стосується доклінічних експериментів - щоб негативний результат давав корисні та відповідні докази. Наприклад, знаючи про неефективну дозу, щоб ви могли спробувати іншу, або побічний ефект тощо. І саме тому результати мають бути негайно опубліковані.
Що дає нам ще одну причину перекладу. Шістдесят відсотків усіх клінічних досліджень німецької університетської медицини не опублікували жодних результатів через два роки після їх завершення, а сорок відсотків все ще роблять це після п’яти років. Це не тільки ненауково, але й неетично. Зрештою, пацієнти брали участь у дослідженнях, оскільки знання, отримані в результаті цього, повинні бути корисними для майбутніх поколінь пацієнтів. Ви можете сподіватися на власну вигоду завдяки плацебо та рівновазі, але в середньому ймовірність цього не більша, навіть якщо ви отримуєте досліджуваний препарат, ніж якщо кинули монету.
Я припустив, що клінічні дослідження дають більш надійні результати, ніж доклінічні дослідження, на яких вони часто базуються. Це пов’язано з тим, що вони регулюються та контролюються різними органами влади та здійснюються відповідно до клінічного управління якістю, що вимагається Кодексом соціального забезпечення. У більшості випадків це правда, але неправильна конструкція дослідження є, мабуть, частою причиною поступальної помилки. Знову ж таки, типовий приклад дослідження інсульту: якщо нейропротективні речовини - тобто ті, що захищають мозок від подальшого пошкодження після інсульту - ефективні лише у гризунів у перші години після оклюзії судин, не слід насправді дивуватися, що вони Пацієнти не працюють, якщо ви лікуєте їх лише через дванадцять годин. Саме це трапилось у дуже багатьох (невдалих) дослідженнях гострого інсульту.
Трансляційний ланцюг може розірватися в самих різних точках, я згадав лише деякі. Однак розриву найслабшої ланки в ланцюзі достатньо, щоб піддати тисячі пацієнтів непотрібним ризикам і розтратити гігантські ресурси. Зрештою, весь процес зазвичай коштує сотні мільйонів євро.
Однак хороша новина полягає в тому, що трансляційний успіх не повинен і не може бути досягнутий на 100 відсотків часу. А також: Незначну частину слабких ланок можна відносно легко замінити. Збільшення внутрішньої та зовнішньої валідності, а також достатній розмір груп та належної статистики, а також попередня реєстрація досліджень, публікація нульових результатів та тиражування важливих висновків - все це створило б переклад на міцній основі. Аналогічно цьому в клінічній галузі: забезпечення наявності надійних доклінічних доказів; достатньо потужні дослідження; Вивчити дизайни, які є інформативними, навіть якщо очікуваний результат не досягнутий; і останнє, але не менш важливе, своєчасне опублікування результатів. Коли ми досягли цього, ми також можемо подбати про “поступальний спосіб мислення” тих, хто бере участь.
Але тепер погана новина: нічого з цього немає в рекомендаціях DFG. Боюся, це тому, що багато згаданих заходів не зовсім вписуються в нашу академічну кар’єру та систему підтримки. Прагнення покращити успіх перекладу означало б також зміну стандартів, від яких залежить професійний розвиток в університетській медицині!