Лептин не виводить людей з ожирінням зі своїх обов’язків PZ - Pharmazeutische Zeitung
ліки PZ ІНТЕРВ'Ю
Дефект дії гормону жирової тканини лептин сприяє розвитку гіперінсулінемії як попередника діабету 2 типу. Лікар доктор Йохен Сойферт, медична поліклініка Вюрцбурзького університету, після великої молекулярної та клітинної біологічної роботи. Знання про взаємодію лептину та інсуліну відкриває нові підходи у розробці ліків. Цього року Сойферт отримав премію Теодора Фріріха від Німецького товариства внутрішніх хвороб за внесок у розуміння розвитку цукрового діабету.
PZ: Які завдання має гормон лептин у здоровому організмі?
Сойферт: В даний час передбачається, що лептин у ЦНС контролює почуття ситості або споживання їжі. Крім того, лептин має інші функції; наприклад, він пригнічує секрецію інсуліну в ендокринній підшлунковій залозі. У здорових людей лептин контролює надмірну секрецію інсуліну, що призведе до збільшення утворення жиру. У свою чергу, інсулін стимулює експресію, вироблення та секрецію лептину в жировій тканині, що може сприяти розвитку гіперлептинемії. Отже, у вас є петля управління між В-клітинами ендокринної підшлункової залози та жировою тканиною, в якій лептин та інсулін регулюють один одного. Це класичний механізм зворотного зв'язку, який ми називаємо адипоінсулярним контуром управління.
PZ: Як може змінитися спосіб роботи лептину у людей із зайвою вагою?
Сойферт: Людям із зайвою вагою, які мають високий рівень інсуліну, багато жирової тканини і, як результат, високий рівень лептину, слід припинити переїдати, оскільки високий рівень лептину насправді посилює відчуття ситості в мозку. Але це точно не так. Тому слід припустити, що ефект лептину у людей із зайвою вагою недостатній або дефектний. Мутації в генах рецептора лептину і самого лептину дуже рідкісні у людей, що, ймовірно, є дефектом каскаду внутрішньоклітинних реакцій, який ініціюється зв'язуванням лептину з рецептором.
Якщо цей дефект перенести на В-клітини, внаслідок порушення ефекту лептину може розвинутися гіперінсулінемія, оскільки гормон вже не здатний пригнічувати надмірну секрецію інсуліну. Саме ця знахідка часто зустрічається у пацієнтів із надмірною вагою із переддіабетичним або метаболічним синдромом.
PZ: Зберігання жиру в організмі насправді слід бажати еволюцією. У цьому сенсі дефектний контроль лептину не є більшою перевагою?
Сойферт: Накопичення жиру в організмі, безумовно, було еволюційною перевагою, але лише до тих пір, поки людина залишалася досить рухливою. З дефектним контролем лептину сховище жиру в організмі, адаптоване до умов життя, здається, вже не гарантоване.
PZ: Чому існує ризик розвитку діабету, коли є лептиновий дефект ?
Сойферт: Гіперінсулінемія може підвищити резистентність до інсуліну в жировій та м’язовій тканинах. Це в свою чергу провокує підшлункову залозу виробляти більше інсуліну. Кінцевим результатом є виснаження В-клітин і, отже, цукровий діабет.
PZ: Чому дисфункція лептину не стосується всіх людей із зайвою вагою?
Сойферт: Дефект лептину, мабуть, не єдиний механізм розвитку діабету. Існують також інші генетичні фактори. Вчені також обговорюють деякі фактори навколишнього середовища, які можуть сприяти втраті резерву В-клітин.
В даний час ми також проводимо дослідження в нашій клініці з пацієнтами із зайвою вагою, у яких немає гіперінсулінемії. Ми перевіряємо, чи діє лептин краще на підшлункову залозу цих людей і чи є, можливо, градації.
PZ: Відомо, чи товстіє людина лише після дефекту лептину, чи пацієнт спочатку набирає вагу, і це призводить до погіршення ефекту лептину ?
Сойферт: Ймовірно, це спадковий дефект. Експерименти на тваринах показали: спочатку виникає дефект лептину, а потім розвиваються гіперінсулінемія та ожиріння.
PZ: Якщо виходити з цих результатів, людина з надмірною вагою не був би набагато менш відповідальним за своє ожиріння, ніж вважалося раніше?
Сойферт: Це твердження, безумовно, є правильним. Однак існує велика кількість людей із надмірною вагою, у яких ніколи не розвивається цукровий діабет. У будь-якому випадку слід припустити, що велика кількість інших факторів сприяє розвитку захворювання. Тим не менше, огрядна людина не повністю звільняється від відповідальності. Згідно з останніми результатами, втрата ваги знижує стійкість до лептину в мозку. Можливо, у деяких пацієнтів спостерігається відсутність контролю над лептином, оскільки ожиріння та генетична схильність поєднуються.
PZ: Як довго доведеться чекати, поки на ринок не з’являться ліки, які можуть особливо вплинути на ефект лептину?
Сойферт: По-перше, потрібно виявити молекулярний дефект, щоб розробити конкретні препарати. Насправді кожен протидіабетичний засіб також впливає на схему регулювання лептину. Звичайно, це стосується і екзогенно подаваного інсуліну. Порівняно новою тенденцією є сенсибілізатори інсуліну, такі як проглітазон або розиглітон, які підвищують чутливість до інсуліну в жировій тканині, а також призводять до ліпогенезу як вторинного фактора. Тоді рівень лептину, ймовірно, також зросте. Поки не з’ясовано, чи все це має довгостроковий позитивний чи негативний вплив на схему регулювання лептину. Однак є новітні експериментальні докази того, що тіазолодиндіони також діють безпосередньо на В-клітини, що виробляють інсулін, і можуть поліпшити функцію цих клітин. На мій погляд, однак, залишається з’ясувати, чи може це мати позитивний вплив на ендокринну підшлункову залозу в довгостроковій перспективі, тобто чи краще регулюється секреція інсуліну.
Поки що неможливо встановити точні часові рамки для розробки нових речовин, які конкретно відновлюють лептиновий ефект на підшлункову залозу. Все це ще багато досліджується. Перш за все в США, тому що там готовність до медичного втручання у разі ожиріння набагато вища, ніж у Німеччині.
Лептин як лікарський засіб має значні побічні ефекти у більших дозах. Однак існують синтетичні та напівсинтетичні речовини, що імітують дію лептину, а також діють на рецептор лептину.