Лікування безалкогольної жирної печінки

Чому і як лікувати інсулінорезистентну жирову печінку? Alex Pariente EPU Beaujon, 10 січня 2009 р

Чи можемо ми передбачити майбутнє в печінці ?

Чи можна передбачити майбутнє в печінці? Так

Чи згасла традиція гаруспіків ?

Вимерла традиція гаруспіків? Ні

Навіщо лікувати резистентну до інсуліну жирову печінку ?

Вага слів

10 мільйонів французів мають фуа-гра

5000 ФГ/гепатогастроентеролог проти 150 гепатиту С. 49 мільйонів французів старше 15 років, 6 мільйонів людей із ожирінням Розрахунки, зроблені на основі 300 000 гепатиту С та 2000 гастроентерологів Важко буде не зацікавитись! Мені слід було дати цілий ранок! Порушення травлення загрожує ...

Utzschneider KM, Kahn SE. J Clin Endocr Metab 2006; 91: 4753-61 Інсулінорезистентність загальна ІЧ Зниження виведення глюкози з крові ІК жиру Зниження придушення жирового ліполізу М’язи ІЧ Зменшення надходження м’язів до печінки ІК глюкози Зменшення пригнічення вироблення глюкози в печінці Гіперінсулінемія Можна уявити, що якщо гепатоцит спалює більше FA, їй потрібно менше глюкози, ніж вона залишає, сприяючи гіперглікемії, яка стимулює секрецію та виділення інсуліну. Ми завжди знаходимося в рівновазі: якщо ми гіперглікемічні та гіперінсулінемічні через надмірне споживання печінкового жиру, то, зменшуючи споживання жиру за допомогою дієти, ми будемо спалювати менше жиру і вносити більше глюкози в організм. Вправи на м’язи можуть, змушуючи м’яз безпосередньо спалювати глюкозу, знизити рівень цукру в крові і, отже, інсулінемію, що покращить аномалії печінки, вторинні до гіперінсулінемії. (все це особисті відрахування). Utzschneider KM, Kahn SE. J Clin Endocr Metab 2006; 91: 4753-61

ІР у жировій тканині Збільшення споживання ліпідів Збільшення ліполізу -> AGL Адипокіни ↓ адипонектин ↑ резистин Прозапальні цитокіни TNFα IL 6 тощо ... ІЧ

ІР в печінці спричиняє наслідки Адипокіни ↓ адипонектин ↑ резистин Прозапальні цитокіни TNFα IL 6 та ін… AG Наслідки ↑ Продукція глюкози ↑ Глікогеноліз ↑ Глюкогенез Гіперглікемія → ГіперІни ↑ Ліпогенез Цітокіни походять також з тканини печінки (але запальні клітини також надходять із печінки), гепатоцити) Основним стимулом для збільшення ліпогенезу печінки є сама гіперглікемія (через чутливий до вуглеводів ChREBP елемент - зв’язуючий білок) та гіперінсулінізм (через SREBP-1c). Зберігаються тригліцериди навряд чи будуть токсичними; GLA та проміжні продукти, що виникають в результаті неповного бета-окислення, навпаки; Парадоксально, але інгібування утворення тригліцеридів може, таким чином, погіршити ураження печінки, при цьому інгібуючи

Від жирової печінки до стеатогепатиту Окислювальний стрес та дисфункція мітохондрій Прозапальні цитокіни з адипоцитів та жирових макрофагів TNFα, IL6, IL1β> Інсулінорезистентність> Запалення, активність прокоагулянтів> Фіброз (активація зірчастих клітин) Мікробна пульляція внутрішньосвітлових дієтичних антиоксидантів 2 важкі кулеметні патрони

Жирова печінка прогнозує біди Жирна печінка незалежно пов'язана з маркерами серцево-судинної хвороби Товщина стінки каротидної артерії Розширення артеріального судинорозширювального засобу на потік Дисфункція лівого шлуночка Поширеність та частота перебігу МС та Т2Д Поширеність та частота поширеності СС та тяжкість коронарних уражень Серцево-судинна та загальна смертність Жирова печінка (АЛТ) прогнозує початок РС та T2DM через 20 років: Гесслінг: Фрамінгем (маленькі діти, 44 роки на початку, 55% жінок, більше 30 МО/чоловік та 19/жінка) порівняно з 6594 звичайними транзакціями. Середнє виживання 8,7 року, загальна смертність 1,37 (0,98-1,91); у траншах 45-54a, rr 4,4 (1,27-13,23) для глобальної смерті та 8,15 (2,0-33,2) для серцево-судинної смертності після коригування загальноприйнятих факторів ризику серцево-судинних захворювань. Dunn W та співавт. AmJGegy 2008; 103: 2263; Goessling W та ін. Gegy 2008; 135: 1851 Targher G et al. Diabetologia 2008; 51: 1947-53. Іоанну Г.Н. Gegy 2008; 135: 1935

Чи жирова печінка спричиняє нещастя? 3 дні жирної дієти (щури) викликають важкий стеатоз печінки без вісцерального або м’язового стеатозу, РІ печінки та гіперглікемію до початку периферичного ІР. Втрата 8 кг у хворих на ожиріння діабетиків fat печінковий жир, але не м’язовий ↓ печінковий, але не периферичний РІ У здорових чоловіків, які не страждають на діабет, печінковий жир (RMP) пов’язаний з печінковою резистентністю до інсуліну, незалежною від ІМТ та загального, черевного та підшкірного жиру. люди з ожирінням - це найкращий прогностичний показник ІР у печінці, м’язах та жировій тканині, незалежно від загального жиру в організмі. Немає великих втрат. J Biol Chem 2004; 279: 3245; Петерсен К.Ф. та ін. Діабет 2005; 54: 603 Сеппала-Ліндрос А. JCEM 2002; 87: 3023. Коренблат К. М. та ін. Gegy 2008; 134: 1369-75.

Таким чином, жирова печінка сама по собі може бути основною причиною печінкової резистентності до інсуліну. Тому T2D та MS пов'язані з атерогенними дисліпідеміями. У випадку стеатогепатиту запалення та окислювальний стрес погіршують печінкову та системну ІЧ та атерому. Іоанну Г.Н. Gegy 2008; 135: 1935. Targher G та співавт. Diabetologia 2008; 51: 1947-53

Як лікувати інсулінорезистентну жирову печінку ?

Лікування FIR Поліпшення печінки Поліпшення ураження печінки Запобігання прогресуванню фіброзу Запобігання ускладненням від цирозу та HCC Зменшення смертності Поліпшення (не погіршення) решти Цукор у крові, ліпіди Серцево-судинні захворювання Рак Побічні реакції на лікарські засоби Дуже мало EBM! Слідкуйте за сурогатними маркерами Спершу лікуйте діабет, гіпертонію, дисліпідемію, аспірин, тютюн !

Ефект плацебо в NASH 5 рандомізованих досліджень ≥ 6 місяців 162 плацебо проти 189 "активного лікування" Вага, ІМТ: NS ALT -21 U/LP 5 років Медична недостатність> 1 рік Швидке зменшення ІР Зниження смертності ІМТ> 40 або> 35 та супутня патологія Sjöström L et al. NEJM 2007; 357: 741. Адамс Т.Д. та співавт. NEJM 2007; 357: 753. Mathurin P et al. Гастроентерологія 2006; 130: 1617.

Хірургічне втручання для схуднення 2 Поліпшення печінки при стеатозі (83% недуг) Поліпшення 92% (95% ДІ: 82-98%) Поліпшення ГС (54% пацієнтів) Покращення 81% (95% ДІ: 62-95%) 70% лікування (95% ДІ: 42-91%) Поліпшення фіброзу (65% пацієнтів) 66% поліпшення (95% ДІ: 38-88%) 15 досліджень, в основному шляхом шлунково-кишкового тракту, з парними біологічними дослідженнями перед використанням біопсії, придатні для фіброзу (голкові біопсії) Mummadi RR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1396-402

Адипоселективна хірургія 50 пацієнтів Шлунковий зв'язок проти ГБ + оментектомія 15 жінок із ожирінням через 10-12 тижнів після ліпосакції живота. Відсутність зниження чутливості до інсуліну печінки, м’язів або жирової тканини, відсутність змін у СРБ, IL6, TNF, адипонектині, ПА, глі, ліпідах, інсуліні Фактор впливу 51 шведський: 50 ІМТ> 354, великий сальник 1% від загальної маси жиру. 2 роки спостереження. Не краще для ваги або талії/стегон. Краще для глісу, інсуліну, глідостійкості натще Фактор впливу 3,56 Thörne A et al. Int J Obes 2002; 26: 193

Дієта та фізичні вправи Ефективність у тих, хто втрачає вагу ↓ інсулінорезистентність ↓ метаболічний синдром ↓ трансамінази ↓ стеатоз SH? Фіброз? Немає відповідного рандомізованого дослідження → 2008 У суб’єктів із надмірною вагою (або з надмірною окружністю талії) Поліпшення РС: знижений ризик розвитку цукрового діабету (я не знаю про смертність від СС) 1% втрата ваги: 8% зниження рівня трансаміназ (Палмер) Пілот дослідження: ми віддали б перевагу великому перевізнику! Кларк Дж. J Clin Gastroenterol 2006; 40: S36. Bellentani S та співавт. Гепатологія 2008; 47: 746-54

NASH: вправи + дієта проти нічого Зміна ваги Еволюція оцінки NAS Вправа-Дієта Контроль 5 p = 0,05 6 -0,2% 5 -5 p = 0,003 Зміна ваги (%) 4,9 4 -9,3% 4,4 -10 бал NAS 3 3,5 - 15 6 12 місяців 2 2 1 Еволюція АЛТ до поста до промрата: ІМТ> 25, гістограма NASH, 48 тижнів інтенсивного втручання у спосіб життя (дієта, фізичні вправи, поведінка) 48 с з метою 7-10% втрати ваги порівняно із “стандартним” консультування з питань харчування »(21 інтенсивне, 10 нормальне). Сонце означає вагу, АЛТ, гістологічний стеатоз і оцінку NAS, але не балонізацію запалення або фіброзу Втрата ваги 6 місяців, потім підтримка 6 місяців 1000-1200 ккал/добу, якщо 200 фунтів; 200 хв вправи на тиждень, 10000 кроків (крокомір); 1 групова зустріч/тиждень 6 місяців, потім на місяць/6 місяців Лазо: інтенсивний (вага 7% ваги на 1 рік) проти контролю та діабету серед 5145> 25 T2DM (див. Дослідження AHEAD). Стеатоз за допомогою протонуRM. 50 проти 53 пацієнтів. Через 1 рік втрата ваги, зниження стеатозу -3% проти -1,5%, відсутність зменшення транса (низька на початку) Управління дієтою Контроль дієти Управління 100 80 ALAT 60 ↓ S стеатозу ↓ відсутність S d 'запалення та балонізації No ↓ при фіброзі 40 p = 0,01 20 6 12 місяців AASLD 2008 - Промрат К, США, Анотація 1111 -

Телебачення робить метаболізм 1628 американців NHANES 1999-2000 3834 Французьке дослідження вітамінів та мінеральних добавок (Suvimax) 6162 австралійці Доза - відповідь + Форд ES, Li C. Фізична активність або фізична форма та метаболічний синдром. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006; 4: 897-915

Eurich DT. BMJ 2007; 335: 497. Orchard TJ Ann Intern Med 2005; 142: 611 Метформін Переваги ↓ Смертність у хворих на цукровий діабет 2 типу ↓ Ризик діабету у людей, які не переносять глюкозу Вартість (0,3-0,4 €/добу) Недоліки Діарея Лактатно-ацидоз Дозвіл на продаж: Діабет II типу УДКПС дослідження Зменшує ризик інфаркту на 39% у діабетиків Еуріх ДТ. BMJ 2007; 335: 497. Orchard TJ Ann Intern Med 2005; 142: 611

Глітазони PPAR γ-агоністи Поліпшення печінкової та м’язової чутливості до інсуліну Збільшення зберігання FA у жировій тканині Збільшення адипонектину Зменшення прозапальних цитокінів AMM: T2D погано контролюється Avandia та Actos AMM T2D погано контролюється метформіном (HbA1c> 6,5%

Розиглітазон проти NASH Pl/Розі Розі/Розі M0 M12 M40 M0 M12 M40 Стеатоз 80 Розіглітазон проти NASH M0 M12 M40 Стеатоз 53% 43% 30% оцінка NAS 3,82 3,73 3,45 Балонізація 0,73 1,05 Некрозапальна оцінка внутрішньодолькова 1,23 1,1 1 Стадія фіброзу 2,14 1,89 1,83 1,89/Rosi M0 M12 M40 Стеатоз 47% 32% 35% оцінка NAS 4,5 3,89 3,94 Балонізація 0,67 0, 89 1,22 Інтралобулярний некрозапальний бал 1 1,11 Стадія фіброзу 1,86 1,61 1,75 Rosi/Rosi Ratziu V et al. Гастроентерологія 2008; 135: 100-10AASLD 2008 - Анотація 1113 оновлена

Ейтал Г.П. та ін. Гастроентерологія 2008; 135: 1176-84 Піоглітазон проти NASH 74 Недіабетичний піоглітазон NASH 30 мг/добу або плацебо/12 місяців Піоглітазон проти плацебо Вага + 2,5 кг Цукор у крові - 0,4 HbA1c -0,2% ЛПНЩ -0,1 мМ ALT -38 U/L GGT -118 U/L Ferritin -119 µg/L ⁭ Leptin Adiponectin у незміненому вигляді Ноттінгем і Дербі, 40 місяців для включення 55 a, 90 kg, imc 30.5, homa-ir 5, alt 85 3 місяці obes, дієта -500kCal, скромна вправа 30-40 хв 5 днів/тиждень Критерій Ppal: знижений бал NAS та фіброз Aithal GP et al. Гастроентерологія 2008; 135: 1176-84

Проблеми з глітазонами Троглітазон: гепатотоксичність Збільшення ваги Набряк нижніх кінцівок Серцева недостатність ІВ ішемічні ускладнення ↑ з розиглітазоном ↓ або без змін з піоглітазоном Піо та Розі: ↑ переломи довгих кісток Піо: набряк жовтої плями Розі Авандія, Піо Актос 4 Ішемія АБО 1, Ішемія АБО 1, Ішемія АБО 1, Ішемія. Серйозна ішемія RR 1,4; IDM, CV або інсульт RR 1,2 (NS) Збільшення ваги: 2 кг/семестр лікування, важко втратити, розмноження адипоцитів та гіперплазія, ДІ: (3 до 1 уникнути ІМ): у дослідженні PROACTIVE піо зменшив комбінований ризик розвитку серцевий напад, інсульт та смерть від серцево-судинних захворювань на 16% (Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279 Перелом + 0,8%/рік лікування) У ПРОКТИВНОМ дослідженні, проведеному у понад 5000 діабетиків, які перенесли макросудинну аварію, зменшення Критерій сукупного оцінки ППС (cor + stroke +…) через 34 місяці ASMR 5 квітня 2008 р. HAS Nissen SE. NEJM 2007; 356: 2457. Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279. Lincoff AM and al. JAMA 2007; 298: 1180. Meymeh RH CMAJ 2007; 177: 723

Урсодезоксихолева кислота 126 пацієнтів Urso 13-15 мг/кг/добу 24 місяці Біохімія 0 Гістологія 0 40 пацієнтів Urso + плацебо Urso + вітамін Е плацебо + плацебо 24 місяці ↓ АСТ і АЛТ ↓ Стеатоз 12-15 мг/кг/добу + 800 МО vit E швейцарська гіпотеза: поєднати антиоксидант для зменшення перекисного окислення ліпідів з атіапоптотиком Lindor KD et al. Гепатологія 2004; 39: 770-8. Дюфур Ж.Ф. Clin Gastro Hepatol 2006; 4: 1537-43

Урсодезоксихолева кислота 152 із патологічним ожирінням (135 кг) Гастропластика Урсо 500 мг/день або плацебо 12 місяців Втрата 50 кг в середньому Miller K et al. Ann Surg 2003; 238: 697-702

Tuomilehto J та співавт. JAMA 2004; 291: 1213-9 Кава ↓ GGT ↓ трансамінази ↓ ризик діабету 2 типу ↓ ризик цирозу ↓ ризик гепатоцелюлярної карциноми Інгібування фосфатази глюкози 6 хлорогенною кислотою Cadden IHS et al. APT 2007; 26: 1. Ван Дам Р.М., Фескенс Е. Lancet 2002; 360: 1477. Tuomilehto J та співавт. ДЖАМА 2004; 291: 1213-9

Ді Кастельнуово А та ін. Arch Intern Med 2006; 166: 2437. Алкоголь та смертність Близько 15% смертності при низькому споживанні алкоголю Di Castelnuovo A et al. Arch Intern Med 2006; 166: 2437.

Дискретне споживання алкоголю 1 склянка алкоголю на день Поширеність стеатозу Постійне коригування на ІМТ та MS Винний посуд до пива та алкогольних напоїв ALT> 30 M,> 19 F Абстиненти 7211 3,2% Вино 945 0,4% Пиво 2237 5,0% Спиртні напої 688 2,3% Змішане 673 2,6% Dunn W, et al. Гепатологія 2008; 47: 1947-54

Взяти додому Жирна печінка є наслідком та причиною резистентності до інсуліну. Ми зменшуємо стеатоз та покращуємо ІР за допомогою фізичних вправ Дієта Плацебо Метформін (С), орлістат (С), глітазони Зменшуємо стеатогепатит та фіброз за допомогою баріатричної хірургії

Як висновок,

скажемо, з Арагоном,

фуа (gras) - це майбутнє людини, як би співав Жан Ферра

Рукер Д та ін. BMJ on line 2007 Римонабант 20 мг/добу Втрата ваги - 4,7 кг Обхват талії - 3,9 см ↑ Холестерин ЛПВЩ (0,04 мМ) ↓ Загальний холестерин (-0,04 мМ) ↓ Тригліцериди (-0, 24 мМ) ↓ Артеріальний тиск (-1,8/-1,2 мм рт. Ст.) B Hb A1c (діабетики) (-0,70%) Це зважені відмінності порівняно з лікуванням плацебо. Мета-аналіз 4 досліджень РІО 42% втрата зору Tt статистика втрачених для подальшого спостереження? Лікування пацієнтів із ожирінням (ІМТ = 30 кг/м2) або надмірною вагою (ІМТ> 27 кг/м2) із супутніми факторами ризику, такими як діабет 2 типу або дисліпідемія (див. Розділ 5.1) у поєднанні з дієтою та «фізичними вправами». Обсяг відшкодування: Ожиріння та діабетики недостатньо контролюються метформіном та/або сульфаніламідами (прозорий ком), у яких HbA1c становить від 6,5 до 10%, у поєднанні з дієтою та фізичними вправами, за дорогими препаратами Ціна 71 € за 28 вкладок, відшкодовується при 35% за цим єдиним показанням (2,58 євро/добу) Відсутність симптомів депресії або депресія в анамнезі Вказівка ожиріння або надмірна вага із супутніми захворюваннями (діабет, дисліпо) у поєднанні з дієтою та фізичними вправами Rucker D et al. BMJ на лінії 2007

Академічна вправа Попередня оцінка VO2 макс. Та сили м’язів Розминка розтягування Тренування опору 2 підходи по 10-15 повторень на вправу «вагової машини» Вправи полягали в розтягуванні спини широкої ширини, розгинанні ніг, скручуванні ніг, жимі лежачи, натисканні ніг, плечовий прес і сидячи в середині веслування. Збільшення ваги, якщо 15 повторень без труднощів 45 хв аеробних тренувань Бігова доріжка, велосипед, крок Моніторинг серця запрограмований на 60-90% максимальної ЧСС (попередньо визначено) Збільшення навантаження при виконанні вправ у міру покращення витривалості для підтримання цілі 60-90%. 3 рази на тиждень. У 2005 році та ж команда показала, що цей тренінг знизив поліпшений діастолічний склад у літніх людей з гіпертонічною хворобою (добре відомо, що фізичні вправи покращують склад тіла в будь-якому віці та АТ у молодих людей. Stewart KJ et al. Arch Intern Med 2005; 165: 756- 762

Вісцеральний жир тане перші в Австралії 32 пацієнтів із ожирінням перед баріатричною операцією. Прагніть зменшити об’єм печінки та жирність живота, що турбує хірургів! Дуже низькокалорійна дієта (близько 500 ккал/день) протягом 12 тижнів) 0 2 4 8 12 тижнів Colles SL et al. Am J Clin Nutr 2006; 84: 304-11

Побоювання з приводу припинення лікування римонабантом при депресії або симптомах депресії х 2,5 (95% ДІ: 1,2-5,1), 3,0% проти 1,4% Припинення лікування тривоги х 3,0 (ДІ 95%: 1,1-8,4); 1,0% проти 0,3% Збільшення тривожності х 3,0 (95% ДІ: 1,1-8,4) FDA: збільшення АТ або суїцидальних думок х 1,9 (95% ДІ: 1,1-3,1) Відбувається особливо в перші 3 місяці Запрошення до обережності з боку органів охорони здоров’я та протипоказання у разі наявності в анамнезі або симптомів депресії У 2008 році Комісія вирішила переоцінити цей препарат. 16 липня він вивчив наявні нові дані та видав новий висновок 3 вересня, вказуючи на те, що АБ для Acomplia® зараз недостатньо для виправдання покриття його медичним страхуванням. 23 жовтня 2008 року Європейське агентство з огляду лікарських засобів (EMEA) призупинило прийом лікарського засобу для Acomplia®. Дійсно, співвідношення користь/ризик продукту зараз вважається несприятливим за його ознаками. Цей препарат більше не доступний. Christensen R та співавт. Lancet 2007; 370: 1706. Mitchell PB & Morris MJ Lancet 2007; 370: 1671

Римонабант проти FGNA

Метформін Зменшує гіперінсулінемію Покращує резистентність до інсуліну Мітохондріальне місце дії Стимулює піруват-кіназу Збільшує β-окислення ФА Збільшує анаеробне дихання (вироблення лактату) Зменшує експресію ліпогенних ферментів

Чистий стеатоз NASH Генетика Вісцеральна жирова тканина Навколишнє середовище Підвищена та запальна ↑ AGL ↑ Запальні цитокіни ↑ Інсулінорезистентність ↑ Запальні цитокіни ↑ Інсулінорезистентність Чистий стеатоз NASH Окислювальний стрес Запалення Ліпотоксичність ↑ CRP ↑ Фібриноген ↑ Інгібітор малого окислювального LD ↑ LD LDL і щільний ↓ ЛПВЩ 2 ↑ Ліпемія після їжі ↑ Глікемічна дисрегуляція ↑ Інсулінорезистентність Atheroma Targher G et al. Diabetologia 2008; 51: 1947-53.

Результати лікування ФІР Поліпшення печінкових проб Покращення уражень Стеатоз Балонізація та запалення Фіброз Поліпшення резистентності до інсуліну

ІР в м’язах ↑ використання GLA ↓ використання глюкози Адіпокіни ↓ адипонектин ↑ резистин Прозапальні цитокіни TNFα IL 6 тощо ... ІЧ

ІЧ: хронологічний порядок ІЧ Печінковий гіпоталамус Печінка ІР Жировий ІЧ-м’яз

Лікування безалкогольної жирної печінки - ppt завантажити