Лікування діабету 2 типу qu; очікуйте аналогів GLP-1 та інгібіторів DPP-4
резюме
Аналоги GLP-1 та інгібітори DPP-4 - це два нові класи препаратів проти діабету типу 2. Вони стимулюють секрецію інсуліну та пригнічують секрецію глюкагону без ризику гіпоглікемії. Зниження рівня глікованого гемоглобіну приблизно на 1% можна очікувати при монотерапії та в поєднанні зі звичайними пероральними антидіабетиками. Аналоги GLP-1 також сприятливо впливають на вагу за рахунок побічних ефектів з боку травлення та підшкірного введення. Інгібітори DPP-4 приймаються перорально, дуже добре переносяться, але їх вплив на вагу нейтральний. Через відсутність досліджень достатньої тривалості, їх тривала ефективність в даний час невідома, як і клінічне значення інших потенційних сприятливих ефектів, таких як захист В-клітини.
Який інкретиновий ефект ?
Під час їжі ендокринними клітинами в слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту виділяється багато гормонів. Серед ефектів травлення та метаболізму стимулювання секреції інсуліну у відповідь на прийом їжі називають ефектом інкретину. Таким чином, після перорального навантаження глюкози у здорових суб'єктів було продемонстровано значно більшу секрецію інсуліну, ніж після того самого навантаження внутрішньовенно. 1 Ця експериментальна демонстрація, проведена на початку 1960-х років, супроводжувалася ідентифікацією двох пептидів, відповідальних за ефект інкретину, GIP (шлунковий інгібуючий поліпептид) та GLP-1 (глюкагоноподібний пептид 1), які секретуються кишковими ендокринними клітинами, які називаються Клітини (GIP) та L-клітини (GLP-1). Було підраховано, що 50-70% реакції інсуліну на пероральне навантаження глюкозою пояснюється ефектом інкретину. 2
Вплив інкретинів на здорових людей та діабетиків 2 типу
Аналоги Glp-1 та інгібітори dpp-4: огляд наявних даних
Як і для будь-якого нового терапевтичного класу, дані, опубліковані до періоду, що безпосередньо передував його продажу, не дозволяють скласти остаточне уявлення про місце цих нових препаратів у репертуарі лікування діабету2. Тому необхідно розрізняти добре встановлені характеристики з клінічної точки зору та дані, клінічне значення яких є більш невизначеним та підлягає інтерпретації. У таблиці 2 наведено зважений огляд даних щодо різних властивостей двох терапевтичних класів. Останні оглядові статті містять узагальнення опублікованих досліджень. 8-10 Їх вплив на глікемічний контроль у всьому світі можна порівняти із впливом існуючих пероральних антидіабетиків (ADO) як монотерапії в наявних рандомізованих дослідженнях, тривалість яких становить від декількох тижнів до року. Трохи потужніші, ніж інгібітори DPP-4, аналоги GLP-1 (AGLP-1) мають прямий агоністичний ефект на рецептори GLP-1 на острівцях Лангерганса та інших чутливих органах (рисунок 1).
У випадку пептидів необхідне введення підшкірно. Два представники, які зараз продаються, екзенатид та ліраглутид - це молекули першого покоління з короткою тривалістю дії, що вимагають від однієї до двох щоденних підшкірних ін’єкцій (Таблиця 1). Однак вивчаються форми тривалої дії до дуже тривалої дії (вивільнення LAR з тривалою дією), що дозволяє довгостроково враховувати частоту введення щотижня або навіть щомісяця. Слід зазначити, що рівні циркулюючого ексенатиду та ліраглутиду в ефективних дозах відповідають супрафізіологічним рівням GLP-1. Оскільки стимуляція секреції інсуліну залежить від рівня цукру в крові, немає ризику гіпоглікемії. З іншого боку, це допомагає пояснити як сприятливий вплив на спорожнення шлунка, ситість, втрату ваги, так і найчастіший побічний ефект, нудоту, який спостерігається на початку лікування у 15-30% пацієнтів (які зменшуються із часом лікування).
Інгібітори DPP-4 (IDPP-4) побічно підвищують рівні ендогенних GLP-1 та GIP, пригнічуючи їх ферментативну деградацію. Це невеликі молекули, які можна приймати всередину з чудовою біодоступністю. Два препарати, які зараз випускаються, вілдагліптин та ситагліптин, можна приймати в одній-двох добових дозах (табл. 1). В даний час багато інших фірм розробляють ВПО-4. Отримані концентрації GLP-1 та GIP залишаються у фізіологічних межах, що пояснює і дещо менший вплив, ніж у AGLP-1, на глікемічний баланс, відсутність непереносимості травлення та нейтральний вплив на вагу. Важких лікарських взаємодій та протипоказань не зазначається, крім коригування дози при нирковій недостатності.
За відсутності порівняльних досліджень між різними представниками AGLP-1 та IDPP-4 було б передчасно бажати диференціювати їх з точки зору їх терапевтичної ефективності в даний час.
Наслідки для клінічної практики
Для оцінки потенційних показань до аналогів GLP-1 та інгібіторів DPP-4 при лікуванні діабету 2 типу слід поставити під сумнів їхні особливі переваги перед існуючими методами лікування. Однак відповіді на сьогодні є неповними щодо багатьох клінічно важливих аспектів (табл. 2). Ефект AGLP-1 та IDPP-4 на HbA1c не є більшим, ніж діючі ADO в короткостроковій перспективі. Аргументами, які, як видається, найбільш чітко висловлюються на користь IDPP-4, є їхня добра переносимість, відсутність гіпоглікемії, протипоказань або значних взаємодій з наркотиками. 8 Ці міркування також застосовуються до AGLP-1, який також сприятливо впливає на вагу за рахунок, однак, підшкірного введення та побічних ефектів з боку травлення.
На основі цих елементів ми можемо розглянути на першій фазі їх запуску використання AGLP-1 та IDPP-4 як лікування другого вибору або як альтернативу у випадку протипоказання або непереносимості звичайних OAD., або як добавка у разі недостатнього контролю глікемії. Враховуючи вищу вартість, яку очікують ці нові препарати, до того ж цілком ймовірно, що такий тип обмеження щодо призначення рецептів застосовуватиметься органами охорони здоров’я.
У довгостроковій перспективі можна також задатися питанням, яку роль може зіграти пригнічення секреції глюкагону AGLP-1 та IDPP-4 у цій ситуації.
З іншого боку, необхідно поставити це на перспективу щодо втрати ефективності АДО в довгостроковій перспективі. Хоча це дійсно добре задокументовано у випадку монотерапії, зокрема щодо сульфонілсечовини, 12, опублікованого дослідження, яке мало б на меті підтримку стійкого оптимального контролю глікемії шляхом ранньої інтенсифікації лікування та використання терапевтичних комбінацій. Тому було б передчасно робити остаточні висновки в цій галузі.
Висновок
Моніторинг хворого на цукровий діабет, набагато більше, ніж питання вибору "найкращих препаратів"
Обмеження питанням про порівняльні переваги різних методів лікування наркотиками у diab2 означало б ігнорування основних питань тривалого моніторингу цього хронічного захворювання. Добре відомий низький рівень терапевтичної прихильності при хронічних захворюваннях є основним обмежуючим фактором ефективності лікування. Однак саме поняття дотримання терапії є оманливим поняттям, навіть утопічним у випадку діабету. Для пацієнта простого дотримання лікарських приписів зовсім недостатньо для ефективного управління його життям при діабеті. Як тільки ми усвідомлюємо, що більшість видів повсякденного життя (дієта, фізична активність, стрес, ритм графіків) мають прямий вплив на глікемічний контроль, ми краще розуміємо масштаб завдання для пацієнта. Для нього насправді мова йде про можливість щоденного розуміння та оцінки багатьох факторів, що сприяють збалансованості цукру в крові, тобто не лише лікування, а й способу життя, щоб мати можливість прийняти адекватні рішення в активному управлінні цими різними факторами розвиваються разом із подіями звичайного життя.
Завдання для пацієнта полягає в тому, щоб ефективно компенсувати втрату здатності до саморегуляції рівня цукру в крові, специфічного для діабету, зберігаючи при цьому його здатність вести нормальний спосіб життя. Це складне завдання, крім того, з ефективністю, обов'язково обмеженою інструментами моніторингу та лікування глікемії, набагато грубшими, ніж глікемічна саморегуляція у здорових суб'єктів.
Це передбачає не лише необхідність у засвоєнні навичок, необхідних для практичного ведення діабету, але й розвиток особистих та реляційних ресурсів, щоб з часом боротися з вагою перенесеного захворювання. Тому не дивно, що ця особлива і неминуча хворобливість хвороби для пацієнта, в свою чергу, викликає певний дискомфорт серед тих, хто доглядає. Цей дискомфорт, безсумнівно, сприяє великим очікуванням новинок у терапевтичних засобах, хоча б лише «щоб нарешті запропонувати щось інше» пацієнту. Однак за відсутності лікувального лікування діабету терапевтичні інновації, такі як AGLP-1 та IDPP-4, повинні сприйматися такими, якими вони є, а саме додатковими засобами, ефективність яких насамперед зумовлена здатністю пацієнта та мотивацією його використовувати. 13 Тому вони не звільнять вихователів від психосоціально-педагогічного підходу, адаптованого до довгострокового спостереження за хворим на цукровий діабет.