Лікування гепатиту С у 2016 році; FMC-HGE

  • Знати показання до лікування (кого лікувати, оцінка до лікування)
  • Знати різні комбінації препаратів та їх результати
  • Знати умови покриття медичного страхування
  • Знати подальші результати лікування (клінічне, біологічне, вірусологічне)
  • Знати подальші спостереження після лікування

За останні роки лікування хронічного вірусного гепатиту С зазнало глибоких змін із появою нових прямих противірусних препаратів, доступних перорально, дуже ефективних і, як правило, добре переносимих. Їх метою є елімінація вірусів, що досягається загалом у понад 90% випадків.

Показання до лікування

Універсальний доступ до лікування є чіткою метою, рекомендованою різними європейськими та французькими науковими товариствами, і метою є викорінення гепатиту С до 2025 року. Вплив на захворюваність та смертність тоді буде максимальним [1]. Через високу вартість лікування у Франції в даний час пріоритетом є доступ до лікування для чітко визначених груп населення: пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки, позапечінковими проявами та ко-інфекцією з ВІЛ.

Дотерапевтична оцінка

Умови покриття медичним страхуванням

Способи лікування гепатиту С новими прямими противірусними препаратами були зазначені в листі-інструкції, опублікованому в офіційному журналі 30 квітня 2015 р. Показання до лікування повинні бути перевірені на міждисциплінарній консультативній нараді. Спочатку їх запровадили в експертних центрах з гепатиту. Кілька центрів, які подали запит, також отримали дозвіл від ARS на проведення RCP. Охоплення медичним страхуванням залежить від підтвердження терапевтичного показання RCP у межах показань, зазначених у таблиці I. Згідно з офіційним текстом, показник тяжкого рівня фіброзу F2 визначається в кожному конкретному випадку і повинен враховувати клінічний стан пацієнта та неінвазивні тести на фіброз, результати яких двічі узгоджуються для прогнозування прогресування фіброзу. На практиці видається законним зберігати тяжкий показник фіброзу F2, коли два різні тести (кровний та еластометричний) віддають перевагу оцінці F2, або якщо спостерігається погіршення того самого тесту з часом, особливо коли є один або більше факторів прогресування фіброзу (метаболічний синдром, стеатоз, алкоголь, генотип 3, вік> 50 років).

Таблиця I. Терапевтичні показання, що виправдовують охоплення медичним страхуванням

Дорослі з показниками фіброзу F3 або F4
Дорослі з тяжким показником фіброзу F2 *
Дорослий із хронічним гепатитом С, ко-інфікований ВІЛ, незалежно від показника фіброзу
Дорослий із хронічним гепатитом С із симптоматичною кріоглобулінемією
Дорослий з хронічним гепатитом С з асоційованою з ВГС В-лімфомою
* визначення, зазначене в тексті.

Комбінації препаратів та результати

Загальні принципи обробки

Метою лікування є досягнення вірусної ерадикації. Це підтверджується стійкістю невизначуваної РНК ВГС через 12 тижнів після закінчення лікування [SVR12]. Наявні в даний час антивірусні молекули націлені на різні ділянки вірусу, необхідні для реплікації вірусу. Антипротеази [симепревір, паритапревір] націлені на домен NS3. Їх ефективність (принаймні для молекул першого покоління) обмежена генотипами 1 і 4. Інгібітори NS5A (даклатасвір, ледіпасвір, омбітасвір) інгібують комплекс NS5A, який є важливим для функції полімерази. Їх ефективність щодо різних генотипів різниться залежно від молекул. Хоча даклатасвір є пангенотиповим, ефективність ледіпасвіру обмежена генотипами 1, 4, 5 та 6. Інгібітори NS5B інгібують вірусну полімеразу. Вони можуть бути нуклеозидними (софосбувір) або ненуклеозидними (дасабувір). Софосбувір є пангенотиповим і має дуже високий бар’єр проти стійкості.

Принцип лікування гепатиту С ґрунтується на поєднанні щонайменше двох молекул на період від 12 до 24 тижнів, з або без рибавірину, залежно від схем лікування та профілів пацієнтів (рис. 1). Єдиним винятком (на даний момент) є генотип 2, для якого можна використовувати комбінацію софосбувір + рибавірин. Для інших генотипів софосбувір повинен поєднуватися з інгібітором NS5A (даклатасвір або ледіпасвір) або інгібітором протеази (симепревір). Коли інгібітором NS5A є дасабувір, який має нижчий бар’єр стійкості, тоді необхідно поєднати щонайменше дві молекули (паритапревір, посилений ритонавіром та омбітасвіром), щоб подолати ризик мутацій резистентності.

лікування

Рисунок 1. Терапевтичні комбінації, доступні в 2016 році

Софосбувір + рибавірин

Єдиним показанням для цієї комбінації є генотип 2. У дослідженні VALENCE III фази шанс SVR12 становив 94% у нециротиків та 82% у циротиків із тривалістю лікування 12 тижнів [4]. Таким чином, у рекомендаціях AFEF від лютого 2016 року (www.afef.asso.fr) було збережено більш тривалий період лікування - 24 тижні. Слід зазначити, що результати реальних досліджень (TARGET) повідомляли про погіршені результати, і ця комбінація повинна бути припинена найближчим часом, особливо коли з’являється велпатасвір (анти-NS5a другого покоління).

Софосбувір + Ледипасвір

Спостереження після лікування

Ерадикація вірусу може бути підтверджена відсутністю вірусної РНК, що виявляється через 12 тижнів після закінчення лікування. Проводити огляд через 4 тижні після закінчення лікування занадто рано, оскільки рецидиви (хоча і рідкісні) можливі між 4 і 12 тижнями після лікування [21]. Незважаючи на те, що ризик рецидиву надзвичайний після 12-го тижня після лікування (це, швидше, повторне забруднення у пацієнтів із ризикованою поведінкою), проведення остаточного пошуку РНК ВГС через 48 тижнів після закінчення лікування залишається рекомендованим. У хворих на цироз печінки та у хворих на фіброз F3 це необхідно

обов’язково продовжуйте шість місяців ультразвукового моніторингу для виявлення гепато-клітинної карциноми (HCC). Лікування вірусів справді супроводжується зниженням ризику ГЦК, але воно не скасовується. Часто проводять контроль неінвазивних тестів на фіброз, зокрема за допомогою Fibroscan®. Однак цей контроль в даний час не є інформативним, оскільки жодне дослідження не показало, що поліпшення еластичності печінки після лікування дійсно було пов'язане з поліпшенням фіброзу, і що отримання значень нижче F3 було пов'язане із скасуванням ризику раку . Нарешті, моніторинг ендоскопічних варикозних розширень варикозу стравоходу може бути розподілений (кожні 2 роки при варикозному розширенні I стадії та кожні 3 роки при відсутності варикозного розширення вен відповідно до рекомендацій BAVENO VI [3].

Висновок

Нещодавні великі досягнення дозволяють передбачити ерадикацію ВГС у більшості пацієнтів із застосуванням противірусних препаратів, що вводяться всередину та добре переносяться. Нові пангенотипові молекули (такі як велпатасвір) можуть ще більше спростити схеми лікування найближчим часом. Доступ до лікування для всіх пацієнтів та скринінг буде головними проблемами на майбутнє.

Список літератури

  1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, Duarte-Rojo A, et al. Зв'язок між стійкою вірусологічною реакцією та смертністю від усіх причин серед пацієнтів із хронічним гепатитом С та розвиненим печінковим фіброзом. ЯМА 2012; 308: 2584-93.
  2. Dhumeaux D. Лікування людей, інфікованих гепатитом B або гепатитом C. 2014. https://bit.ly/1HZvjzJ.
  3. Від Franchis R et al. Розширення консенсусу щодо портальної гіпертензії: звіт семінару-консенсусу Бавено VI: стратифікація ризику та індивідуальна допомога при портальній гіпертензії. J Hepatol 2015.
  4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, Sulkowski MS, et al. Софосбувір та рибавірин у генотипах 2 та 3 ВГС. N Engl J Med 2014; 370: 1604-14.
  5. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, Romero-Gomez M, et al. Ледіпасвір та софосбувір для нелікованої інфекції генотипу 1 ВГС. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98.
  6. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, Shiffman ML, et al. Ледіпасвір та софосбувір протягом 8 або 12 тижнів при хронічному ВГС без цирозу. N Engl J Med 2014; 370: 1879-18.
  7. Terrault N, Zeuzem S, di Bisceglie AM, Lim J, Pockros P, Frazier L, Kuo A, et al. Результати лікування з 8, 12 та 24 тижнями схем ледіпасвір/софосбувір для лікування інфекції гепатиту С: аналіз багатоцентрового проспективного, спостережного дослідження. Гепатологія 2015; 62 (Suppl 1): 256A.
  8. Редді К.Р., Бурльєр М., Сулковський М., Омата М, Зеузем С, Фельд Дж., Ловіц Е та ін. Ледіпасвір та софосбувір у пацієнтів із ВГС генотипу 1 та компенсованим цирозом: інтегрований аналіз безпеки та ефективності. Гепатологія 2015; 62: 79-86.
  9. Pol S, Bourlière M, Lucier S, de Lédinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C, Métivier S, et al. Безпека та ефективність комбінації даклатасвір софосбувіру у хворих на моноінфіковані генотипом 1 гепатиту В із французької когорти спостережень ANRS CO22. J Hepatol 2015; 62 (Suppl 2): ​​S258.
  10. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, Freilich BF та ін. Загальнооральне 12-тижневе лікування даклатасвіром та софосбувіром у пацієнтів з інфекцією генотипу 3 вірусу гепатиту С: дослідження ALLY-3 III фази. Гепатологія 2015; 61: 1127-35.
  11. Hezode C, de Ledinghen V, Fontaine H, Zoulim F, Lebray P, Boyer N, Larrey D, et al. Даклатасвір плюс софосбувір із рибавірином або без нього у пацієнтів з інфекцією генотипу 3 ВГС: проміжний аналіз французької багатоцентрової програми співчуття. J Hepatol 2015; 60 (Suppl 2): ​​S265.
  12. Leroy V, Angus P, Bronowicki J, Dore G, Hezode C, Pianko S, Pol S, et al. Загальнооральне лікування даклатасвіром (DCV) плюс софосбувір (SOF) плюс рибавірином (RBV) протягом 12 або 16 тижнів у 3-х інфікованих генотипом ВГС (GT) хворих із розвиненим фіброзом або цирозом: Дослідження ALLY-3 + фаза 3. Гепатологія 2016, у пресі.
  13. Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Bernstein D, Rojter S, Schiff E, Davis M, et al. Рандомізоване, відкрите дослідження фази 3 для оцінки ефективності та безпеки 8 і 12 тижнів симепревіру (SMV) та софосбувіру (SOF) у пацієнтів, які не отримували лікування та не мали досвіду з хронічною інфекцією генотипу 1 гепатиту 1 без цирозу: оптиміст -1. J Hepatol 2015; 62 (Додаток 2): S270.
  14. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R, Godofsky E, et al. Фаза 3, відкрите дослідження з однією групою для оцінки ефективності та безпеки 12 тижнів симепревіру (SMV) та софосбувіру (SOF) у пацієнтів із хронічною інфекцією генотипу 1 ВГС та цирозом, які не отримували лікування та не мали досвіду: оптиміст- 2. J Hepatol 2015; 62 (Suppl 2): ​​S264.
  15. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, Weiland O, et al. Лікування ВГС ABT-450/r-омбітасвіром та дасабувіром рибавірином. N Engl J Med 2014; 370: 1594-03.
  16. Ferenci P, Berbstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C et al. ABT450/r-омбітасвір та дасабувір з рибавірином або без нього для ВГС. New Eng J Med 2014; 370: 1983-92.
  17. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, Shiffman ML, et al. ABT-450/r-омбітасвір та дасабувір з рибавірином при гепатиті С з цирозом. N Engl J Med 2014; 370: 1973-82.
  18. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, Elkhashab M, et al. Стійкий вірусологічний відповідь 100% у хворих на генотип 1b ВГС із цирозом, які отримували омбітасвір/паритапревір/р та дасабувір протягом 12 тижнів. J Hepatol 2015.
  19. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepneewska K, Marcellin P, et al. Омбітасвір плюс паритапревір плюс ритонавір з або без рибавірину у пацієнтів, які не отримували лікування та не мали досвіду лікування пацієнтів із хронічною інфекцією вірусу гепатиту 4 генотипу 4 (PEARL-I): рандомізоване відкрите дослідження. Lancet 2015.
  20. Asselah T, Hassanein T, qaqish R, Feld J, Hézode C, Zeuzem S, Ferenci P, et al. Ефективність та безпека омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру, що застосовуються одночасно з рибавірином у дорослих із хронічною інфекцією гепатиту С та цирозом генотипу 4. Гепатологія 2015; 62 (Suppl 1): 563A.
  21. Йошида Е.М., Сулковський М.С., Гане Е.Д., Оселедець Р.В., молодший, Раціу В., Дінг Х, Ванг Дж. Та ін. Відповідність стійкої вірусологічної відповіді на 4, 12 та 24 тижні після лікування схемами, що містять софосбувір, для вірусу гепатиту С. Гепатологія 2015; 61: 41-5.

П’ять сильних сторін

  1. Поточні показання до лікування обмежені для пацієнтів з важким фіброзом F2, F3 та F4, важкими позапечінковими проявами (кріоглобулінемія та лімфома) або коінфекцією ВІЛ. Вони зумовлені валідацією у вірусологічному SPC.
  2. Стадія фіброзу є визначальною для вказівки на лікування, вибору схеми лікування та методів моніторингу. Коли важко визначитися з оцінками F3 та F4, слід застосовувати конкретні схеми лікування цирозу на користь пацієнта.
  3. При застосуванні схеми на основі софосбувіру для пацієнта з генотипом 1, 3, 4 або 5 тривалість лікування становить 12 (іноді 8) тижнів без прийому рибавірину у нецирозів та 12 тижнів при застосуванні рибавірину у хворих на цироз. Якщо рибавірин протипоказаний, тривалість лікування слід продовжити до 24 тижнів.
  4. На тривалість противірусного лікування не впливають такі терапевтичні події, як повільна кінетика вірусного розпаду або зменшені дози рибавірину
  5. Піврічний ультразвуковий скринінг на гепатоцелюлярну карциному слід продовжувати після вірусної ерадикації у пацієнтів із фіброзом F3 або F4 незалежно від прогресу неінвазивних тестів на фіброз

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія