Лікування хворих на хронічний гепатит С.

Сучасний стандарт терапії ВГС

Сучасні стандарти лікування хронічного гепатиту С

Гофманн, Вовк Петро; Сарразін, Крістоф; Зевцем, Стефан

предметів
Автори
Цифри та таблиці
література
Листи та коментарі
статистика

Передумови: У Німеччині вірусом гепатиту С хронічно інфіковані 400 000–500 000 людей. Інфекція генотипу 1 ВГС присутня у 70–80%. Подвійна комбінована терапія з пегінтерфероном-альфа та рибавірином призводить до постійної ерадикації вірусу у 40–50% хворих на генотип 1 ВГС та 70–80% генотипу ВГС у 2/3 пацієнтів. Інгібітори ВГС протеази боцепревір та телапревір у поєднанні з пегінтерфероном та рибавірином схвалені для пацієнтів з генотипом 1 ВГС з 2011 року.

Методи: Вибіркове дослідження літератури

Результати: Для пегінтерферону та рибавірину - індивідуальна тривалість терапії на основі генотипу HCV (24–72 тижні для генотипу 1, 16–48 тижнів для генотипу 2/3), концентрація HCV-РНК на початку терапії (>/Висновок: Лікування хронічного гепатиту С пегінтерфероном та рибавірином відбувається відповідно до індивідуальних алгоритмів терапії. Потрійна комбінована терапія, що містить боцепревір або телапревір, пов’язана з вищими показниками ерадикації вірусу у пацієнтів з генотипом 1, які не отримували та не отримували лікування.

Понад 170 мільйонів людей у всьому світі інфіковані вірусом гепатиту С (HCV). У Німеччині поширеність, виміряна позитивними антитілами до ВГС, становить 0,4–0,6%. Отже, із коефіцієнтом хронічності 70–80% у цій країні можна припустити 400 000–500 000 пацієнтів із хронічним гепатитом С (1). Хронічний перебіг характеризується прогресуючим ураженням печінки, яке може призвести до цирозу печінки у 2–35% хворих після 20–25 років (2). При наявному цирозі печінки сукупний 5-річний ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) визначається як 17% (3).

Для цього огляду автори здійснили вибірковий пошук літератури. Чинними національними та міжнародними рекомендаціями, суворо відібраними оглядами за останні кілька років та оригінальними роботами з 2001 по січень 2012 року послужили основою даних.

Індивідуальна терапія хронічного гепатиту С.
з пегінтерфероном та рибавірином

Велика кількість даних клінічних досліджень за останні десять років дозволила встановити широку індивідуалізацію лікування, особливо щодо тривалості терапії (1). Мета полягає в тому, щоб, з одного боку, скоротити терапію потенційно високими побічними ефектами без втрати ефективності, а з іншого боку, збільшити показники SVR у певних групах пацієнтів через визначену більшу тривалість терапії. По суті, тривалість терапії залежить від

наявний генотип ВГС і
концентрація вірусу до початку терапії та падіння РНК ВГС у перші тижні лікування

З генотипів ВГС 1–6, які широко поширені у всьому світі, в Німеччині переважають зараження генотипами ВГС 1 (70–80%) та генотипами 2 та 3 (1). Генотип 4 зустрічається переважно в Північній Африці та на Близькому Сході, генотип 5 у Південній Африці та генотип 6 у Південно-Східній Азії (8).

Пацієнтів з інфекцією генотипу 1 ВГС важче успішно лікувати з причин, які ще не до кінця зрозумілі, і зазвичай отримують терапію пегінтерфероном та рибавірином протягом 48 тижнів, а у пацієнтів з інфекцією генотипу 2 та 3 ВГС - одна Тривалості терапії 24 тижні зазвичай достатньо. Згідно з даними досліджень схвалення, показники довгострокової відповіді становлять 42–52% (генотип 1) та 76–82% (генотип 2 та 3) (4, 6). Якщо початкове навантаження вірусом низьке ((рис. 1 і 2). Пацієнти, у яких РНК ВГС все ще виявляється в крові на 4-му тижні (генотип 2 і -3) або на 12-му тижні (генотип 1), але у кого Якщо негатизація HCV-РНК відбувається протягом 24 тижня, вам буде корисно продовження тривалості терапії до 48 тижнів (генотип 2 та -3) або 72 тижнів (генотип 1) (рисунки 1 та 2) (1).

Ефективність лікування пегінтерфероном та рибавірином визначається не тільки згаданими вірусоспецифічними факторами, але й різними факторами, що характеризуються хазяїном. У клінічних дослідженнях були визначені такі фактори як сприятливі предиктори постійної елімінації вірусу (9):

молодший вік (2)
відсутність розвиненого фіброзу печінки, стеатозу та/або резистентності до інсуліну, та
кавказький або азіатський етнічне походження

Лише нещодавно окремі поліморфізми поблизу людського гена IL28B були визначені як подальші прогностичні фактори-господарі за допомогою досліджень асоціацій, що стосуються всього геному. Коди IL28B для інтерферону лямбда-3, який відіграє роль у противірусному імунітеті. Найважливіший з цих поліморфізмів IL28B (rs12979860) дуже суттєво пов'язаний з довготривалою реакцією на лікування (найбільш чітко з генотипом 1) (10).

Розробка нових варіантів лікування с
безпосередньо противірусні речовини

Приблизно половина хворих на генотип 1 ВГС не досягають постійної елімінації вірусу за допомогою звичайної терапії, що складається з пегінтерферону та рибавірину, що, в свою чергу, асоціюється із прогресуванням захворювання (11). Повторна терапія пегінтерфероном та рибавірином є успішною лише у 20–33% попередніх рецидивів та лише у 6–10% попередніх рецидивів, навіть за оптимальних умов із урахуванням усіх прогностичних факторів (12, 13). Точне знання циклу реплікації ВГС та розробка моделей культури клітин ВГС дозволили розробити нові класи анти-HCV-ефективних речовин, які в сукупності називаються прямими противірусними препаратами (DAA) (14). Сюди входять інгібітори протеази HCV, нуклеозидні та ненуклеозидні інгібітори HCV-полімерази та інгібітори неструктурного (NS) білка HCV 5A, що зараз перебуває в клінічній розробці.

У 2011 році два інгібітори протеази ВГС, боцепревір та телапревір, отримали схвалення Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) та Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) для лікування раніше нелікованих та раніше пролікованих пацієнтів з генотипом HCV. 1 інфекція. Оскільки два активні інгредієнти потрійної терапії пегінтерфероном та рибавірином не мають доведеної ефективності проти інших генотипів ВГС (можливий виняток: генотип ВГС 2 для телапревіру), визначення генотипу ВГС перед початком противірусної терапії залишається важливим ( 15).

Боцепревір та телапревір призначаються у комбінації з пегінтерфероном та рибавірином. Значно вищих показників SVR можна досягти для раніше нелікованих пацієнтів з генотипом 1 ВГС. Для багатьох пацієнтів з генотипом 1 ВГС, які раніше не реагували, існує ймовірність більш успішної повторної терапії (16).

Нові варіанти лікування раніше нелікованих
Пацієнти з інфекцією генотипу 1 ВГС

Боцепревір - основне дослідження фази 3 SPRINT 2 оцінило ефективність та безпеку боцепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином у 1097 нелікованих пацієнтів з інфекцією генотипу 1 ВГС, яких було рандомізовано у три групи. Боцепревір вводили у дозі 800 мг кожні вісім годин (17).

Пацієнти всіх трьох груп отримували чотиритижневий період введення пегінтерферону та рибавірину. Згодом пацієнти 1 групи отримували боцепревір та пегінтерферон/рибавірин протягом 24 тижнів; ті пацієнти, які не досягли заперечення ВГС-РНК лише після 8 тижня, отримували пегінтерферон/рибавірин протягом наступних 20 тижнів (контрольована відповідь терапія [RGT]). Пацієнти 2 групи отримували боцепревір та пегінтерферон/рибавірин протягом 44 тижнів. Пацієнти групи 3 (контрольна група) отримували плацебо та пегінтерферон/рибавірин протягом 44 тижнів.

Частота стійкої відповіді була вищою в двох групах боцепревіру порівняно з контрольною групою (схема 1). Відповідно до протоколу, загалом 44% пацієнтів групи 1 (RGT) мали право на скорочення лікування до загального терміну до 28 тижнів (пацієнти, які не мали ознак ВГС-РНК між терапією 8-24 тижнів).