Лікування IgA-нефропатії

Автор

Резюме

Анотація

Нефропатія IgA є основною причиною ідіопатичного гломерулонефриту в західнорозвинених країнах. Клінічний перебіг IgA-нефропатії різниться залежно від індивідуальності. Дані про лікування рідкісні, і оптимальний підхід до лікування IgA-нефропатії невизначений. Залежно від гістоморфологічних результатів та факторів клінічного прогресування пропонується переважно контрольоване підтримуюче лікування з оптимальною регуляцією артеріального тиску та блокадою системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС) принаймні протягом трьох-шести місяців. Лікування стероїдами може бути корисним для зменшення стійкої протеїнурії вище 0,75 г на день. Однак користь стероїдів для збереження ниркової функції не показана, а крім того, імунодепресія супроводжувалася збільшенням кількості побічних ефектів. Стероїдні болі або комбінована імуносупресивна терапія можуть застосовуватися при швидко прогресуючій і півмісяцевій IgA-нефропатії. При запущених захворюваннях з хронічними пошкодженнями та гломерулосклерозом не рекомендується імунодепресивне лікування. Терапія IgA-нефропатії повинна проводитися індивідуально після обговорення переваг та ризиків. У клінічному дослідженні перебувають нові терапевтичні режими.

вступ

Нефропатія IgA є найпоширенішою формою ідіопатичного гломерулонефриту в західних індустріальних країнах. Клінічний перебіг гломерулонефриту IgA залежить від людини. У 50% постраждалих пацієнтів може спостерігатися повільне прогресування до термінальної ниркової недостатності протягом 20-25 років. Швидко прогресуючий перебіг зі швидким настанням діалізу спостерігається рідко. Решта пацієнтів досягають стійкої клінічної ремісії або виявляють мікроскопічну гематурію та/або протеїнурію, що зберігається роками.

Фактори прогресування

Визначено такі фактори ризику прогресування захворювання: порушення функції нирок, гіпертонія та стійка протеїнурія> 1 г на добу. Іншими чинниками ризику, що піддаються модифікації, є ожиріння, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія та куріння. За класифікацією Оксфорда, мезангіальна гіперцелюлярність, сегментарний гломерулосклероз, ендокапілярна гіперклітинність та канальцева атрофія/інтерстиціальний фіброз пов’язані з негативним прогнозом (1). Серологічно низький вміст галактозильованого O-глікоформу IgA1 не тільки пов'язаний з нирковим ризиком, але може мати і патогенетичне значення (2). Крім того, специфічні генотипи z. Б. присвоїв прогностичне значення гену АПФ (3).

В даний час не існує специфічного серологічного маркера для виявлення імунологічної активності, тому клінічні параметри повинні використовуватися для моніторингу активності захворювання. Постійна мікрогематурія є ознакою імунологічної активності, але не обов’язково маркером прогресування. Постійна протеїнурія понад 1 г на день є важливим фактором ризику прогресування захворювання. Однак збільшення виведення білка може бути обумовлене як активністю захворювання, так і, по-друге, пошкодженням клубочків, спричиненими неімунологічним процесом.

Варіанти лікування

Поки що не існує стандартизованих стратегій лікування IgA-нефропатії. Через часто повільне прогресування ниркової недостатності та рідкість захворювання важко проводити якісні клінічні дослідження. Деякі дослідження доводять позитивний ефект імуносупресивної терапії, в інших дослідженнях подібні ефекти були виявлені завдяки підтримуючій, тобто H. може бути досягнута антигіпертензивна та антипротеїнурична терапія.

На основі клінічних симптомів пацієнтів можна розділити на категорії лікування:

Пацієнтів з ізольованою мікрогематурією, мінімальною протеїнурією та нормальною швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) слід регулярно оцінювати кожні шість-дванадцять місяців на предмет розвитку протеїнурії/альбумінурії, функції нирок та артеріального тиску.
Підтримуючу терапію слід застосовувати пацієнтам із стійкою протеїнурією> 500 мг на добу.
Пацієнти з важким перебігом (протеїнурія в нефротичній зоні, порушення функції нирок, активні гістологічні зміни) можуть отримати користь від додаткової імунодепресивної терапії.

Заходи підтримуючої терапії відповідно до вказівок KDIGO
(Хвороба нирок - покращення глобальних результатів)

Блокада ренін-ангіотензин-альдостерон

Інгібування ангіотензину за допомогою інгібіторів АПФ або блокади рецепторів ангіотензину зменшує прогресування протеїнуричних захворювань нирок. Позитивний ефект обумовлений як зниженням систолічного артеріального тиску, так і зниженням внутрішньогломерулярного тиску (4). Комбінована терапія з інгібіторами АПФ та блокаторами рецепторів ангіотензину є суперечливою. З одного боку, додатковий антипротеїнуричний ефект можна спостерігати в дослідженнях з коротким періодом спостереження у пацієнтів з IgA-нефропатією; з іншого боку, відсутні рандомізовані дослідження, які б показували, що комбінована терапія покращує виживання нирок. Дослідження ONTARGET також показало, що комбінована терапія може бути пов'язана з побічними ефектами (наприклад, гіперкаліємія, погіршення функції нирок) і, можливо, збільшити смертність (5).

Омега-3 жирні кислоти

Кажуть, що жирні кислоти Омега-3 (риб’ячий жир) мають протизапальні властивості. Мета-аналіз Кокрана не може показати явно позитивного впливу на функцію нирок або протеїнурію (4).

Імуносупресивна терапія

Роль протизапальної та імунодепресивної терапії при IgA-гломерулонефриті залишається незрозумілою (6). Опубліковані дослідження порівняно невеликі, мають короткий інтервал спостереження або розроблені як ретроспективний аналіз. У пацієнтів зі стабільним або повільно прогресуючим перебігом перед початком імуносупресивної терапії слід проводити оптимальну регуляцію артеріального тиску та адекватну блокаду RAAS. Необхідно зважити можливі наслідки та побічні ефекти імунодепресивної терапії.

Глюкокортикоїди

Протизапальна терапія глюкокортикоїдами рекомендується пацієнтам з активними симптомами та прогресуючим перебігом захворювання. Це включає гематурію в поєднанні або з прогресуючою втратою швидкості клубочкової фільтрації, зі стійкою протеїнурією понад 1 г на добу при максимальній антипротеїнуричній терапії із застосуванням блокади RAAS протягом трьох-шести місяців, або в поєднанні з гістоморфологічними ознаками активності (наприклад, проліферативні зміни).

Ретроспективний аналіз великої європейської когорти VALIGA показав, що глюкокортикоїди знижують ризик прогресування незалежно від СКФ і прямо пропорційно рівню протеїнурії (7).

У метааналізі дев'яти клінічних досліджень із загальною кількістю 536 пацієнтів з протеїнурією понад 1 г на добу було показано, що терапія стероїдами значно знижує частоту ниркових подій (зниження ШКФ на 50%, подвоєння креатиніну, кінцева стадія ниркової недостатності) (8-е). Однак небажані явища також спостерігались значно частіше у групі лікування.

Нещодавно опубліковане дослідження STOP-IgAN, одне з найбільших рандомізованих клінічних випробувань для лікування IgA-нефропатії, не показало жодного поліпшення ниркових явищ за допомогою стероїдної терапії (9). Шестимісячна фаза обстеження показала, що у 30% пацієнтів спостерігалося зниження рівня протеїнурії до 1 г на день (14). Однак пацієнти, які також отримували азатіоприн, мали високий ризик серйозних побічних ефектів.

Мофетил мікофенолат

Результати щодо ефективності терапії мофетилу мікофенолатом (ММФ) при IgA-нефропатії суперечливі. У нещодавно опублікованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні використання MMF при IgA-нефропатії не було різниці в лікуванні озброєнь щодо протеїнурії (15).

Інгібітори кальциневрину

Циклоспорин А і такролімус досліджували в невеликих рандомізованих дослідженнях (16; 17). Застосування інгібіторів кальциневрину не рекомендується через їх потенційну нефротоксичність. Також спостерігався високий ризик рецидиву.

Інші втручання

Тонзилектомія

Кілька перспективних спостережень за a. в азіатських популяціях вказується позитивний терапевтичний ефект тонзилектомії в поєднанні з імунодепресивною терапією. Однак бракує великих рандомізованих досліджень з адекватним подальшим спостереженням, і перенесення на кавказців також слід розглядати критично. У когорті VALIGA не вдалося виявити кореляції між тонзилектомією та функцією нирок (18). В даний час тонзилектомія не рекомендується при IgA-нефропатії у кавказців.

Будесонід - це глюкокортикоїд зі спеціальним кишковорозчинним складом і вивільненням в ілеоцекальній області (бляшки Пейєра). Проспективне дослідження пацієнтів з IgA-нефропатією, які отримували 8 мг будесоніду на день, показало зниження протеїнурії на 23% та покращення функції нирок на 6% (19). Результати рандомізованого проспективного плацебо-контрольованого багатоцентрового дослідження щодо використання будесоніду при нефропатії IgA (дослідження NEFIGAN) очікуються найближчим часом.

Лікування швидкого прогресуючого гломерулонефриту IgA

Не існує рандомізованих досліджень щодо лікування швидкого прогресуючого гломерулонефриту IgA. Результати попередніх спостережних досліджень свідчать про те, що внутрішньовенне введення стероїдного болюсу або перорального циклосфосфаміду з/без плазмаферезу може мати позитивний вплив на перебіг, якщо в біопсії нирки не вдається виявити розвинені фіброзні зміни (20).

висновок

висновок для практики

Теропію стероїдами більше не можна рекомендувати беззастережно, оскільки вона не уповільнює прогресування ниркової недостатності. Однак його все ще можна розглянути у пацієнтів із швидко прогресуючою хворобою та нефротичним синдромом.

Конфлікт інтересів

Участь в якості дослідника у дослідженні Stop-IgAN, що фінансується Федеральним міністерством освіти і досліджень.

література

1 Cattran DC, Coppo R, Cook HT et al.: Оксфордська класифікація IgA-нефропатії: обґрунтування, клініко-патологічні кореляції та класифікація. Kidney Int 2009; 76: 534-545.

2 Berthoux F, Suzuki H, Thibaudin L et al.: Аутоантитіла, спрямовані на дефіцит галактози IgA1, асоціюються з прогресуванням нефропатії IgA. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1579-1587.

3 Харден П.Н., Геддес С, Роу П.А. та ін.: Поліморфізм у гені ангіотензин-перетворюючого ферменту та прогресування IgA-нефропатії. Lancet 1995; 345: 1540-1542.

4 Reid S, Cawthon PM, Craig JC et al. Неімуносупресивне лікування IgA-нефропатії. Cochrane Database Syst Rev 2011; Випуск 3: CD003962.

5 ONTARGET Дослідники, Yusuf S, Teo KK et al.: Телмісартан, раміприл або обидва у пацієнтів із високим ризиком розвитку судинних подій. N Engl J Med 2008; 358: 1547-1559.

6 Vecchio M, Bonerba B, Palmer SC et al.: Імунодепресивні засоби для лікування IgA-нефропатії. Cochrane Database Syst Rev 2015; Випуск 8: CD003965.

7 Тесар V, Троянов С, Беллур С та ін.: Дослідження VALIGA Робочої групи з імунонефрології ERA-EDTA. Кортикостероїди при IgA-нефропатії: ретроспективний аналіз дослідження VALIGA. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 2248-2258.

8 Lv J, Xu D, Perkovic V et al.: ТЕСТУВАННЯ Дослідницька група Кортикостероїдна терапія при IgA-нефропатії. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1108-1116.

9 Rauen T, Eitner F, Fitzner C et al.: СТОП-IgAN-дослідники Інтенсивна підтримуюча допомога плюс імунодепресія при IgA-нефропатії. N Engl J Med 2015; 373: 2225-2236.

10 Pozzi C, Andrulli S, Del Vecchio L et al.: Ефективність кортикостероїдів при IgA-нефропатії: довгострокові результати рандомізованого, контрольованого дослідження. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 157-163.

11 Manno C, Torres DD, Rossini M et al.: Рандомізоване контрольоване клінічне випробування кортикостероїдів та інгібіторів АПФ з тривалим спостереженням при протеїнуричній IgA-нефропатії. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3694-3701.

12 Хвороба нирок - поліпшення глобальних результатів (KDIGO): Клінічна практика KDIGO щодо клінічної практики при гломерулонефриті: Глава 10: Імуноглобулін A нефропатія. Kidney Int Suppl 2012; 2: 209-217.

13 Ballardie FW, Roberts IS: Контрольоване проспективне дослідження преднізолону та цитотоксичних речовин при прогресуючій IgA-нефропатії. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 142-148.

14 Pozzi C, Andrulli S, Pani A et al.: Додавання азатіоприну до кортикостероїдів не приносить користі пацієнтам з IgA-нефропатією. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1783-1790.

15 Hogg RJ, Bay RC, Jennette JC et al.: Рандомізоване контрольоване випробування мофетилу мікофенолату у дітей, підлітків та дорослих з нефропатією IgA. На J Kidney Dis 2015; 66: 783-791.

16 Kim YC, Chin HJ, Koo HS et al.: Такролімус зменшує альбумінурію у пацієнтів з IgA-нефропатією та нормальним артеріальним тиском: подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження ефективності такролімусу щодо IgA-нефропатії. PLoS One 2013; 8: e71545.

17 Liu H1, Xu X, Fang Y та ін.: Порівняння окремих глюкокортикоїдів та їх комбінації з циклоспорином А у пацієнтів з IgA-нефропатією: перспективне рандомізоване контрольоване дослідження. Intern Med 2014; 53: 675-681.

18 Feehally J, Coppo R, Troyanov S et al: Дослідження VALIGA Робочої групи з імунонефрології ERA-EDTA. Тонзилектомія в європейській когорті з 1147 пацієнтів з IgA-нефропатією. Нефрон 2016; 132: 15-24.

19 Smerud HK, Bárány P, Lindström K et al.: Нове лікування при нефропатії IgA: ентеросодержащий будесонід, спрямований на ілеоцекальну область, покращує протеїнурію. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3237-3242.

20 Tumlin JA, Lohavichan V, Hennigar R: Кресцентна, проліферативна нефропатія IgA: клінічна та гістологічна відповідь на метилпреднізолон та внутрішньовенне введення циклофосфаміду. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1321-1329.