Лікування системної червоної вовчака біологічними препаратами - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
За останні 50 років медикаментозне лікування системного червоного вовчака (СЧВ) мало зазнало змін. Зараз ми знаємо якнайкраще, як застосовувати стратегію, яка відрізняється залежно від домінуючої клінічної ситуації. Після терапевтичної революції, яку ревматологія знала з часу використання біологічних методів лікування ревматоїдного артриту (РА), псоріатичного артриту та анкілозуючого спондиліту (АС), була велика надія на те, що зараз можна знайти подібну користь для пацієнтів із СЧВ. У світлі результатів терапевтичних випробувань, опублікованих за останні п’ять років, ми повинні бути розчаровані. Однак все ще не темно.
Біопрепарати
Інфліксимаб
Першим використанням цілеспрямованої біологічної терапії при СЧВ було антитіло до TNFα, інфліксимаб, для лікування пацієнтів з вовчаковим нефритом у 2004 р. 8 Це не мало сенсу, враховуючи індукцію антинуклеарних антитіл та анти-дволанцюжкових антитіл ДНК під цими препаратами. . Це може варіювати від безсимптомного біологічного пошкодження до активної хвороби вовчака. 9 Насправді, вже у 2000 р. Charles et al. 10 показують, що рівень антинуклеарних антитіл становить 29% у когорті РА і що він зростає до 53% після лікування анти-TNFα. 14% також будуть виробляти анти-дволанцюгові антитіла до ДНК. 11 Ці антитіла є переважно IgM, з коротким періодом напіввиведення та, ймовірно, непатогенними. Інфліксимаб виявляється найбільш індукуючим, хоча інші молекули анти-TNFα (етанерцепт, адалімімаб) беруть участь. Поширеність індукованих клінічних СЧВ недостатньо вивчена і, за оцінками, становить близько 0,2%.
З іншого боку, добре встановлено, що профіль вовчака, індукований анти-TNFα, кардинально відрізняється від класичного препарату СЧВ: збільшення шкірних, неврологічних та ниркових уражень, менша присутність антигістонових антитіл (47% проти 95%) та частіша наявність дволанцюжкових анти-ДНК антитіл (90% проти 1%). 11–13
З досвідом виявилося, що вовчаковий артрит був дуже чутливим до лікування інфліксимабом, але вимагав підтримання препарату в стадії ремісії, тоді як, навпаки, протеїнурія покращувалася протягом місяців і більше років після фази індукції чотирьох інфузій. 15 Ця дисоціація знову проілюструвала складність і неоднорідність патофізіологічних механізмів, що лежать в основі різних клінічних проявів при одному і тому ж стані, який називається СЧВ.
Чотирирічне спостереження когорти з тринадцяти пацієнтів підтвердило тривалу ефективність протеїнурії в режимі індукції (чотири інфузії) і призвело до спостереження за тривалим збільшенням анти-дволанцюжкових антитіл до ДНК та антифосфоліпідних антитіл із серйозними побічні ефекти (летальна пневмонія, лімфома, венозний тромбоз), які обмежують тривале застосування. На сьогоднішній день не існує контрольованих досліджень, а отже, немає реального позиціонування цих препаратів у терапевтичному арсеналі СЧВ. 17
Абатацепт
Абататацепт - це злитий білок, утворений із CTLA4 та частини імуноглобуліну (CTLA4-Ig), здатний зв’язуватися з CD80/86 і таким чином запобігати активуючий CD80/86-CD28 взаємодії. Наслідком цього є блокування активації лімфоцитів T. Молекула виявилась ефективною на тваринних моделях вовчакової нефропатії. 18 Крім того, ін'єкція гена CTLA4-Ig у вовчакових мишей MRL/lpr запобігає виробленню аутоантитіл та розвитку нефриту. 19
Однак дослідження фази II/III фази абатацепту у пацієнтів, які страждають на вовчаковий нефрит, не змогло досягти своєї головної мети, яка полягала в терапевтичному рівні відповіді, тобто непрогресуванні до вовчака ''. плацебо.
Цікаво, що ця невдача дозволила поставити під сумнів доречність критеріїв, що використовуються для досягнення мети, тобто піддавати саму метрологію критиці. І щоб продемонструвати, що якби були обрані інші критерії, але відібрані в клінічних дослідженнях, що перевіряють ефективність таких молекул, як мікофенолат мофетил або ритуксимаб, висновок був би зворотним із повною часткою успіху відповіді 6% у контролі 22-24% групу у двох групах, які отримували абатацепт (критерії дослідження ритуксимабу LUNAR). 20
І ця "теоретична ефективність" (вона ніколи не була доведена в перспективі) могла б пролити світло на важливість наївних Т-клітин - які потребують взаємодії CD80/CD86 з CD28 клітини лімфоцитів і, отже, мішенню CTLA4-Ig - у патофізіології вовчаковий нефрит. 21 Якщо це не пов’язано з прямим ефектом абатацепту, що блокує активацію плазматичних клітин, як це показала недавня стаття для клітин мієломи. 22
Тому важливо з точністю проаналізувати всі уроки, які можуть виникнути в результаті негативного тесту, коли використання моделей тварин передбачає протилежне.
Ритуксимаб
Інший приклад ілюструє історію ритуксимабу, антитіла проти CD20, при лікуванні вовчака. Численні публікації понад двадцяти команд по всьому світу повідомляють про ефективність та відсутність токсичності зв'язування у відкритих або ретроспективних дослідженнях, підтверджуючи загальновизнану ідею про головну роль В-лімфоцитів у патофізіології. 23–25
Однак цій послідовності спостережень заважає публікація двох великих фазових II/III, рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих досліджень, що оцінюють ефективність ритуксимабу у пацієнтів з активним вовчаком без (EXPLORER) 26 або (LUNAR) 27 компонент нефриту.
Ці два дослідження виявились негативними у демонстрації переслідуваних цілей. Після краху досліджень EXPLORER та LUNAR для професійних вчених, що займаються світлодіодним доглядом, це була невеличка прогулянка у морі спустошення. 28,29 І пояснення залишаються різними: неправильна метрологія, погано оцінена потужність тесту, неоднорідність стану, варіативна реакція залежно від етнічної групи або занадто переносиме застосування кортикостероїдної терапії.
Однак роки задовільного досвіду, який мають ревматологи та нефрологи з ритуксимабом при так званому рефрактерному вовчаковому нефриті або у пацієнтів, які переживають новий рецидив, незважаючи на звичайне лікування, не можна звести нанівець. 30 Однак не слід недооцінювати негативний вплив, який можуть мати такі результати на агентства з питань наркотиків та державні чи приватні органи, відповідальні за відшкодування витрат. 29
Епратузумаб
Епратузумаб, гуманізоване моноклональне антитіло до CD22, також вивчали при СЧВ. CD22 - це трансмембранний сіалогікопротеїн, що експресується на поверхні зрілих лімфоцитів В і який впливає на їх міграцію та активацію.
Вперше епратузумаб тестували у відкритому дослідженні у зменшеній когорті вовчака, 31 а потім у двох рандомізованих контрольованих дослідженнях «ALLEVIATE-1» та «-2», в яких пацієнти отримували стандартну терапію плюс епратузумаб 360 або 720 мг/м 2 (або плацебо) протягом дванадцяти тижневих циклів більше 48 тижнів.
Рідко обидва ПОЛІКШЕННЯ доводилося припиняти через брак лікарських засобів, але на 12 тижні можна було продемонструвати значне зниження оцінки активності BILAG (Британських островів вовчакової групи) та дозування препарату. руку, оброблену 360 мг/м 2 епратузумабу. 32–34 Нову рандомізовану, подвійну сліпу, плацебо-контрольовану фазу IIb проводили протягом дванадцяти тижнів (EMBLEM), продемонструвавши на 2400 мг більшу ефективність епратузумабу (кумулятивна доза) порівняно з плацебо у хворих на ниркові вовчаки, що зберігають стандартне лікування в тій же дозі.
Слід зазначити, що ця демонстрація була проведена за допомогою нового метрологічного інструменту - "Комбінованої оцінки вовчака на основі BILAG" під назвою BICLA. 35 Остаточна публікація стосується більш тривалого спостереження за пацієнтами від ALLEVIATE-1 та -2, яка підтверджує підтримку ефективності та відсутність значної токсичності застосування епратузумабу у дозуванні 360 мг/м 2. 36 Однак дослідження III фази здаються необхідними перед позиціонуванням епратузумабу при лікуванні нениркової ВКВ.
Белімумаб
Відкриття цитокіну BLyS (стимулятора В-лімфоцитів) у 1999 р. 37 відкриває нову главу в розумінні та лікуванні СЧВ. BLyS надмірно експресується у пацієнтів із СЧВ, і його сироваткові концентрації корелюють з активністю захворювання та титром анти-дволанцюжкових антитіл до ДНК. 38 Це робить його першочерговою терапевтичною мішенню - місією моноклонального антитіла людини белімумаб, який зв’язується з молекулою BLyS, присутньою в сироватці крові, і здатний пригнічувати її біологічну активність. 39
Одне з найбільших досліджень на ВКВ (BLISS-52, 867 пацієнтів) було створене для порівняння ефективності та безпеки белімумабу у дозі 1 мг/кг або 10 мг/кг проти плацебо шляхом внутрішньовенної інфузії на 0, 14 день, 28, потім кожні 28 днів протягом 48 тижнів, зберігаючи стандартні методи лікування без змін. 40 Основною метою було покращення комплексної оцінки під назвою "Індекс системного вовчакового еритематозуса (SRI)". 51% пацієнтів, які отримували белімумаб 1 мг/кг (р = 0,0129), 58% пацієнтів, які отримували белімумаб 10 мг/кг (р = 0,0006), і 44% пацієнтів, які отримували плацебо, відчували ці захворювання. Нас вражає висока частота відповіді у групі плацебо (n = 288), результат якої значно нижчий, ніж у двох групах белімумабу (1 мг/кг, n = 289; 10 мг/кг, n = 290), мабуть, через розмір досліджуваних когорт.
Більш об’єктивно, дослідження біомаркерів показує, що під белімумабом більший відсоток пацієнтів збільшував або нормалізував рівень їх комплементу, і навпаки, зменшував або нормалізував титр анти-дволанцюжкових антитіл до ДНК, 40 маркерів масштабованість світлодіод. Друге порівнянне дослідження (BLISS-76, 819 пацієнтів) підтверджує ефективність белімумабу у дозі 10 мг/кг. 41
У двох дослідженнях BLISS-52 та -76 белімумаб не виявив жодної специфічної токсичності порівняно з подіями, що спостерігались у плацебо та стандартної групи лікування. 40,41 Поєднання двох досліджень дозволило провести пост-hoc аналіз, який підкреслює, що ефективність белімумабу в основному проявлялася в опорно-руховому та шкірно-слизовому областях. 42
Нарешті, оскільки активний вовчаковий нефрит був виключений з обох досліджень, мало відомо про ниркову ефективність белімумабу. Завдяки пост-hoc аналізу пацієнтів, які належали до двох досліджень BLISS, різні параметри, що відображають стан функції нирок, покращились більше в групі белімумабу, але не досягнувши жодного значущого значення. 43 Тому питання залишається відкритим.
Висновок
Наприкінці цього огляду ми залишаємось розчарованими збереженням такої кількості невизначеностей. Проаналізовано п’ять біологічних методів лікування на предмет здатності стати новим еталоном у лікуванні вовчака: інфліксимаб, абатацепт, ритуксимаб, епратузумаб та белімумаб. Результати сподобались науковій спільноті.
Інфліксимаб був предметом невеликих відкритих досліджень, що покращують функцію нирок протягом тривалих періодів після короткого індукційного курсу, тоді як пошкодження суглобів реагує на постійний прийом, який важко контролювати через серйозні побічні ефекти. Опублікованого рандомізованого контрольованого дослідження немає.
Абатацепт, всупереч очікуванням щодо його ефективності для тварин, не виявив ефективності в рандомізованому контрольованому дослідженні, але зміна параметрів метрології призведе до сприятливого висновку щодо ниркової вовчака.
На відміну від десятирічного досвіду у відкритих дослідженнях, ритуксимаб не підтверджує своєї ефективності у двох рандомізованих контрольованих дослідженнях, проте кількість дозволених кортикостероїдів не дозволяла йому виділятися.
Епратузумаб працює краще, але рандомізовані контрольовані дослідження довелося припинити через відсутність ліків. Емблема фази IIb підтверджує ефективність при ненирковій вовчаці. Фаза III очікує на розгляд.
Нарешті, белімумаб підтверджує ефективність високої дози 10 мг/кг у двох дослідженнях, що включали дуже велику кількість пацієнтів, які також страждають на СЧВ порівняно помірної масштабованості, і розроблений, щоб дозволити статистичну значимість варіацій малих амплітуд. 28
Практичні наслідки
> Великі надії покладалися на біологічні методи лікування, щоб здійснити революцію в лікуванні системного червоного вовчака
> При нирковій вовчаку ефективність інфліксимабу була показана лише в невеликих відкритих дослідженнях, тоді як абатацепт не виявився ефективним у рандомізованому контрольованому дослідженні
> При нечірковій вовчаку ритуксимаб не підтверджує ефективності у двох рандомізованих контрольованих дослідженнях, на відміну від епратузумабу та белімумабу
> Невдачі можуть бути пов'язані з неточною метрологією, неоднорідністю вовчака або надмірним використанням кортикостероїдної терапії