Лімфома Ходжкіна - симптоми, діагностика, терапія Жовтий список

Лімфома Ходжкіна - це злоякісне пухлинне захворювання лімфоїдної тканини, яке зустрічається переважно у дорослих молодих людей, і в даний час у багатьох випадках можна вилікувати або привести до тривалої ремісії.

Лімфома Ходжкіна: огляд

Хвороба Ходжкіна, лімфома Ходжкіна (HL), раніше: лімфогранулематоз або лімфогранульома, англ. Хвороба Ходжкіна (HD)

визначення

терапія

Лімфома Ходжкіна є первинним, злоякісним новоутворенням лімфоїдної тканини, яке розпочалося з В-клітинного клону. Патогістологічно він характеризується великими одноядерними клітинами Ходжкіна та багатоядерними клітинами Рід-Штернберга, чим він відрізняється від неходжкінських лімфом. Клітини Рід-Штернберга - це новоутворені гігантські клітини, які мають принаймні два великі видатні ядерця, яким вони зобов'язані назвою "клітини очей сови". Клітини Ходжкіна та клітини Ріда-Штернберга в спеціалізованій літературі часто скорочуються як HRS. Ще однією характеристикою лімфоми Ходжкіна є те, що фактичні ракові клітини становлять меншість у пухлинній тканині. Вони оточені реактивною запальною тканиною, яка містить лімфоцити, еозинофіли, нейтрофіли, гістіоцити та плазматичні клітини.

Клінічно лімфома Ходжкіна характеризується тим, що набряк уражених лімфовузлів безболісний. Виняток становить алкогольний біль, при якому уражені лімфовузли болять, коли хворий вживає алкоголь. Біль від алкоголю є рідкістю, але вважається патогномонічною для лімфоми Ходжкіна. Лімфома Ходжкіна також може спричинити симптоми лихоманки, свербіння, пітливості та втрати ваги, які узагальнені під терміном В симптоми.

Назва лімфома Ходжкіна походить від британського лікаря і патологоанатома сера Томаса Ходжкіна, який вперше описав її в 1832 році.

Гістологічні підтипи

На основі гістологічної картини можна виділити наступні чотири підтипи лімфоми Ходжкіна:

  • вузликовий склерозуючий тип (65% випадків)
  • Змішаний тип (25% випадків)
  • багата лімфоцитами класична лімфома Ходжкіна (4% випадків)
  • Класична лімфома Ходжкіна з невеликою кількістю лімфоцитів (1% випадків)

Епідеміологія

Лімфома Ходжкіна відповідає приблизно за 0,5% випадків раку в західному світі. У молодих людей у ​​віці 15-29 років лімфома Ходжкіна становить більше 10% усіх видів раку.У Німеччині щорічно у 160 дітей та підлітків розвивається лімфома Ходжкіна. Хоча поширеність серед людей середнього віку низька, у літніх людей (75-84 років) вона знову зростає.

Жінки та чоловіки в молодому віці страждають приблизно однаково часто. У старшому віці поширеність вище серед чоловіків, ніж серед жінок. У 2014 році в Німеччині приблизно 1030 жінок та 1340 чоловіків були діагностовані з лімфомою Ходжкіна. Смертність на 100 000 осіб на рік становить 0,3 для жінок та 0,5 для чоловіків.

причини

Причини лімфоми Ходжкіна незрозумілі. Однак описані зв'язки між наступними факторами та розвитком лімфоми Ходжкіна:

  • спадкова схильність
  • Прибуткова зайнятість у переробці деревини
  • Лікування фенітоїном
  • Променева або хіміотерапія
  • Інфекції, напр. B. з вірусом Епштейна-Барра, мікобактерією туберкульозу, вірусом герпесу 6 типу, вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ)
  • Імуносупресія, напр. Б. після пересадки
  • Вроджений імунодефіцит, наприклад, синдром Луїса Бара (Ataxia teleangiectatica), синдром Клайнфельтера, синдром Чедиака-Хігаші, синдром Віскотта-Олдріча
  • Аутоімунні захворювання, напр. B. ревматоїдний артрит, целіакія, синдром Шегрена, системний червоний вовчак (СЧВ)

Патогенез

Лімфома Ходжкіна виникає в результаті клонального перетворення В-клітин у патогномонічні клітини Ріда-Штернберга (клітини сови-ока) та клітини Ходжкіна. Причина невідома. У процесі захворювання у багатьох випадках розвивається повільно прогресуючий розлад Т-клітинного імунітету, що робить пацієнта сприйнятливим до загальних бактеріальних та атипових грибкових, вірусних та найпростіших інфекцій. Крім того, при запущеній лімфомі Ходжкіна пригнічується гуморальний імунітет. Порівняно рідкісні випадки смерті в результаті лімфоми Ходжкіна в основному спричинені опосередковано сепсисом.

Симптоми

Грубий, гумовий, безболісний набряк лімфатичних вузлів, як правило, є першим симптомом лімфоми Ходжкіна. У 60-70% випадків це цервікальна лімфаденопатія. У деяких пацієнтів уражений лімфовузол болить, коли вони вживають алкоголь. Хоча цей алкогольний біль є рідкісним, він є патогномонічним для лімфоми Ходжкіна.

Часто пацієнти з лімфомою Ходжкіна страждають на симптоми В (супутні симптоми):

  • незрозуміла лихоманка (> 38 ° C) часто з перервами
  • масивна нічна пітливість
  • небажана втрата ваги аж до кахексії
  • сверблячий
  • Падіння продуктивності
  • пізніше: сприйнятливість до інфекції

Лімфома Ходжкіна, як правило, не обмежується одним лімфовузлом, і внутрішні лімфовузли також можуть бути уражені. Селезінка (спленомегалія), кістковий мозок та печінка (гепатомегалія) можуть постраждати вдруге.

У разі великих пухлинних мас через підвищений тиск і масу в уражених регіонах можуть виникати такі симптоми:

  • внутрішньопечінкова або позапечінкова жовчна непрохідність з жовтяницею
  • лімфообструкція в малому тазу або паху при набряках ніг
  • трахеобронхеальна компресія з задишкою
  • Інфільтрація легеневої тканини з утворенням легеневих каверн або абсцесів
  • Параліч внаслідок здавлення спинного мозку епідуральним ураженням
  • Синдром Горнера і параліч голосових зв’язок, коли шийний симпатичний і рецидивуючий нерв здавлюються збільшеними лімфатичними вузлами.
  • Здавлення нервових коренів може спричинити біль у нервах.

Діагностика

Підозру на лімфому Ходжкіна викликають, якщо спостерігається безболісний набряк лімфатичних вузлів у зв’язку із симптомами В, описаними вище, і, зокрема, при наявності алкогольного болю, який також описаний вище та вважається патогномонічним для лімфоми Ходжкіна.

При підозрі на лімфому Ходжкіна необхідно взяти біопсію із ураженого лімфатичного вузла та провести патогістологічне дослідження. Оскільки симптоми В не завжди присутні, патогістологічне обстеження також слід проводити для кожного набряку лімфатичних вузлів незрозумілої причини, який існує більше чотирьох тижнів або має прогресування. Це використовується для з’ясування, чи це лімфома Ходжкіна, чи інше захворювання.

Подальші розслідування

Якщо підозра на лімфому Ходжкіна була підтверджена гістологією, при подальших обстеженнях необхідно провести ступінь, стадію та конкретні фактори ризику, що мають відношення до терапії (див. Нижче). для уточнення. Подальші розслідування включають:

Медичний огляд

Під час загального фізичного обстеження, яке включає ретельне обстеження периферичних лімфатичних вузлів, а також живота (особливо печінки та селезінки), слід задокументувати всі місця, які є підозрілими з клінічної точки зору.

лабораторія

Наступні значення повинні бути визначені за допомогою лабораторної діагностики

  • Швидкість осідання (ШОЕ)
  • Аналіз крові з диференціальним розподілом
  • Клінічна хімія (гамма-GT, GOT, GPT, білірубін, креатинін, сечова кислота)
  • Лужна фосфатаза (AP)
  • Лактатдегідрогеназа (ЛДГ)
  • Скринінговий тест на антитіла до ВІЛ1/2, гепатит В (анти-HBs, анти-HBc), гепатит С (анти-HCV)
  • у жінок: ß-HCG тест

Рентген грудної клітки

Виробництво зображень у двох площинах (паралельно та латерально) для уточнення участі середостіння та фактора ризику, що стосується терапії, "велика пухлина середостіння" (див. Нижче).

Комп'ютерна томографія

Комп’ютерна комп’ютерна томографія (КТ) шиї, грудної клітки та черевної порожнини з метою виявлення підозрілих шийних, пахвових, грудних та черевних лімфатичних вузлів. Контрастна КТ шиї, грудної клітки та живота може бути проведена як огляд в контексті позитронно-емісійної томографії всього тіла у зв'язку з комп'ютерною томографією (ПЕТ/КТ). ПЕТ/КТ використовується для початкової стадії та як метод для стратифікуючої терапії у значенні “збільшення дози”. Однак у разі обстеження ПЕТ, державне медичне страхування не гарантує покриття витрат. Якщо у вас алергія на контрастні речовини, магнітно-резонансна томографія (МРТ) може бути виконана як альтернатива КТ.

Цитологія та гістологія

Діагноз лімфоми Ходжкіна слід ставити під час гістологічного дослідження цілого лімфатичного вузла або біопсії іншого головним чином ураженого органу. Цитологічне дослідження біопсії тонкої голки недостатнє. Рекомендується оцінка референтним патологоанатомом.

Сонографія, МРТ, звичайне рентгенівське випромінювання

Якщо результати КТ та ПЕТ/КТ є безрезультатними, для підтвердження можуть бути використані сонографія, МРТ та звичайне рентгенографічне дослідження (наприклад, для оцінки стабільності у випадку ураження кісток) або біопсія.

Класифікація лімфоми Ходжкіна

Вчені з Мічиганського університету в місті Ен-Арбор розробили в 1971 р. Класифікацію лімфоми Ходжкіна (а також неходжкинської лімфоми) на стадії, яка і сьогодні використовується під назвою Класифікація Ен-Арбор.

Класифікація Енн Арбор

  • Етап 1: Залучення області лімфатичних вузлів (область LK) екстралімфатичної області (місцеве ураження поза лімфатичної системи).
  • Етап 2: Залучення з тієї ж сторони діафрагми двох або більше областей LN або локально обмежених екстралімфатичних областей.
  • Етап 3: Залучення двох або більше областей лімфатичних вузлів або екстралімфатичних органів по обидва боки діафрагми.
  • Стадія 4: Дифузне або дисеміноване ураження одного або декількох позалімфатичних органів із залученням лімфоїдної тканини або без нього.
  • Додаток А: відсутні симптоми В
  • Додаток B: Типові симптоми B

Поділ на групи ризику

Для прийняття адекватного терапевтичного рішення, що відповідає стадії, рекомендується розподіляти пацієнтів на групи ризику на основі класифікації Енн Арбор, беручи до уваги наступні фактори ризику:

  • Велика пухлина середостіння> одна третина поперечного діаметра грудної клітки на рентгенівських знімках або КТ.
  • Екстранодальне залучення: поширення пухлини за межі лімфатичної тканини (лімфатичні вузли, селезінка, тимус, кільце горла Вальдеєра, бляшки апендикса Пейєра).
  • Швидкість седиментації ≥ 50 мм/год без симптомів В та ≥ 30 мм/год із симптомами В.
  • Залучення трьох і більше областей лімфатичних вузлів.

групи ризику

  • Група ризику (1) на ранніх стадіях: стадія 1 додавання А або В та стадія 2 А або В без факторів ризику.
  • Група ризику (2) середні (проміжні) стадії: стадія 1 A або B, стадія 2 A з одним або кількома факторами ризику, стадія 2 B, якщо факторами ризику є висока ШОЕ та/або ≥ 3 ділянки лімфатичних вузлів.
  • Група ризику (3) запущені стадії: стадія 2 B, якщо присутні фактори ризику E та/або велика пухлина середостіння, стадія 3 A або B, стадія 4 A або B.

Діагностика перед терапією

Через можливі серйозні побічні ефекти та/або довгострокові наслідки, основне лікування пацієнта повинно бути уточнене за допомогою таких обстежень:

  • Здоров’я серця: електрокардіограма, ехокардіограма
  • Функція легенів
  • Функція щитовидної залози (ТТГ = тиреотропний гормон)
  • Функція статевих залоз

Оскільки у переважно відносно молодих людей репродуктивного віку, які ще не завершили планування сім'ї, розвивається лімфома Ходжкіна, і терапія може зменшити фертильність або спричинити безпліддя, пацієнтів слід інформувати про заходи захисту від фертильності.

терапія

Адекватне лікування пацієнта з лімфомою Ходжкіна вимагає тісної співпраці лікарів з різних дисциплін, таких як гемато-онкологи, патологоанатоми, психо-онкологи, рентгенологи, ядерні та променеві терапевти, а в подальшому - сімейний лікар. Якщо виникають ускладнення або довготривалі наслідки терапії, для лікування пацієнта повинні бути залучені додаткові фахівці. Завдяки такому складному лікуванню необхідні стандартизовані та якісні процедури.

Німецька дослідницька група Ходжкіна (GHSG) змогла продемонструвати, що участь у клінічному дослідженні продовжує виживання без прогресування захворювання. Тому кожного пацієнта з лімфомою Ходжкіна слід оцінити, чи можна брати участь у клінічному випробуванні.

Рішення щодо терапії слід приймати на основі приналежності пацієнта до однієї з трьох стадій ризику (див. Вище).

Терапія на ранніх стадіях

Комбінована хіміопроменева терапія рекомендується як первинна терапія лімфоми Ходжкіна на ранніх стадіях. Ізольована променева терапія не рекомендується. Виняток становлять пацієнти з НЛФЛ (вузлова лімфоцитарна лімфома, що переважає Ходжкіна) на стадії IA без факторів ризику. Їх слід лікувати лише променевою терапією.

Вибраною хіміотерапією є схема ABVD:

  • A = адріаміцин (доксорубіцин)
  • B = блеоміцин
  • V = вінбластин
  • D = DTIC (дакарбазин)

Схема ABVD повинна здійснюватися у два цикли. Після завершення хіміотерапії слід провести променеву терапію.

Терапія проміжної стадії

Вибір лікування для пацієнтів з початковим діагнозом лімфоми Ходжкіна на проміжній стадії являє собою комбіновану терапію, що складається з декількох (всього чотирьох) циклів поліхіміотерапії з подальшою місцевою променевою терапією. Пацієнти віком> 60 років повинні, якщо це можливо, отримувати 2 цикли ескалації BEACOPP з подальшим 2 циклами ABVD. Якщо це неможливо, пацієнти отримуватимуть 4 цикли АБВД. Ескалатори BEACOPP складаються з таких активних інгредієнтів:

Консолідуючу променеву терапію слід проводити після хіміотерапії.

Терапія запущеної стадії

Розширена лімфома Ходжкіна, як правило, лікується поліхіміотерапією з подальшою променевою терапією. Для дорослих у віці 60 років з ВІЛ-асоційованою лімфомою Ходжкіна та НЛФЛ) і може коригуватися залежно від успіху терапії.

Терапія рецидивів

Терапія рецидивів зазвичай складається з хіміотерапії у високих дозах з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин. Однак передумовою такого терапевтичного підходу є успішна рятувальна хіміотерапія. Лікувальна терапія вважається успішною, якщо> 50% злоякісних клітин було вбито, тобто досягнута часткова ремісія. Лікувальна терапія складається з: Б. з чотирьох блоків хіміотерапії (з іфосфамідом, гемцитабіном, преднізолоном, винорелбіном [IGEV]), які вводяться безпосередньо перед терапією високими дозами. Позбавлену терапію можна також проводити з брентуксимабом/ведотином або, у разі відсутності відповіді, з іншим антитілом проти PD1 (пембролізумаб, рівеньлумаб).

Підтримуюча терапія

Підтримуюча терапія залежить від використовуваної схеми терапії та очікуваних побічних ефектів. Профілактичний антибіоз посилюється лише для BEACOPP/рекомендується терапія високими дозами. Це також стосується профілактичного використання фактора, що стимулює колонію гранулоцитів (G-CSF). Крім того, при необхідності слід проводити протиблювотне лікування та лікування полінейропатії, пов’язаної з наркотиками, або мукозиту порожнини рота.

прогноз

Прогноз лімфоми Ходжкіна залежить від стадії захворювання. Багатий лімфоцитами підтип має найсприятливіший прогноз, а бідний лімфоцит гірший. В даний час 95% пацієнтів можуть бути доведені до повної ремісії і близько 90% можуть бути вилікувані в довгостроковій перспективі. Відносна п'ятирічна виживаність у 2013-2014 роках становила 85% для жінок та 84% для чоловіків, десятирічна виживаність для жінок становила 81%, а для чоловіків 78%.

профілактика

Оскільки причини лімфоми Ходжкіна невідомі, конкретної профілактики не існує.

Підказки

У нинішніх рекомендаціях (2019) існує сильний консенсус щодо того, що психо-онкологічні заходи лікування повинні бути включені в концепцію терапії. Кожному пацієнту з лімфомою Ходжкіна слід пропонувати можливість психо-онкологічної бесіди негайно та на місцевому рівні.

Для виявлення рецидивів на ранній стадії рекомендується ретельне спостереження в перший раз після терапії (кожні три місяці в перший рік та кожні шість місяців у другий-четвертий рік). Починаючи з п'ятого року після терапії, пацієнти повинні відвідувати контрольний візит один раз на рік.