Ліпідний обмін та серцево-судинний атеросклероз Основна увага лабораторії Клоттена
Відповідно до звіту про серце серця Німецького кардіологічного товариства за цей рік у Німеччині цього року від серцевого нападу померло 30 559 чоловіків та 26 216 жінок. В даний час вважається певним, що розвиток атеросклерозу є поліетіологічним процесом захворювання в стінках артеріальних судин, в якому центральну роль відіграє взаємодія між запальними реакціями, активацією каскаду згортання та порушеннями ліпідного балансу.
Раннє виявлення атеросклеротичного ураження судин базується на аналізі атерогенних факторів ризику, проведенні клінічних та інструментальних обстежень, включаючи функціональну діагностику серцево-судинної системи, та цілеспрямованому використанні специфічних лабораторних досліджень для оцінки ліпідного обміну, запальних процесів та процесів згортання крові.
Потім оцінка всіх висновків дозволяє, якщо це вказано, використовувати індивідуальні терапевтичні заходи та постійний догляд у спеціальному амбулаторному відділенні (наприклад, амбулаторія ліпідів, клініка коагуляції).
Огляд змісту
Ліпіди (холестерин, тригліцериди, фосфоліпіди) транспортуються разом з аполіпопротеїнами у вигляді ліпопротеїдів різної щільності (хіломікрони, ліпопротеїни дуже низької щільності/ЛПНЩ, ліпопротеїни середньої щільності/ЛПНЩ, ліпопротеїди низької щільності/ЛПНЩ, ліпопротеїни високої щільності/ЛПВЩ).
1.1 Екзогенний транспортний шлях
Дієтичні ліпіди поглинаються ентероцитами слизової оболонки тонкої кишки та передаються у венозну систему кровообігу у вигляді хіломікронів (склад, див. Таблицю 1) через периферичні лімфатичні шляхи та грудну протоку. Фермент ліпопротеїн-ліпаза (LPL) каталізує гідроліз тригліцеридів, що транспортуються в хіломікронах, до жирних кислот, які використовуються тканинами організму як постачальники енергії. Утворені залишки хіломікронів (залишки хіломікрону) всмоктуються в печінку за допомогою специфічних рецепторів. Там відбувається подальше гідролітичне розщеплення до вільних жирних кислот (FFA) і вільного холестерину. Обидва продукти деградації в кінцевому рахунку використовуються для синтезу часток ЛПНЩ.
1.2 Ендогенний виробничий шлях
Синтез ЛПНЩ (склад див. Табл. 1) відбувається в клітинах печінки. Як і хіломікрони, частки ЛПНЩ також піддаються гідролітичній деградації в циркуляції з виділенням жирних кислот з тригліцеридів для клітин організму. Отримані залишки ЛПНЩ називаються частинками ІДЛ, які або потрапляють назад у печінку через рецептори, або стають частинками ЛПНЩ через вплив ліпопротеїнової ліпази. Існує два незалежних способи розщеплення холестерину ЛПНЩ у крові. Необхідний холестерин ЛПНЩ у плазмі поглинається та переробляється в клітинах організму за допомогою рецепторів ЛПНЩ, тоді як надлишок холестерину утилізується в кровоносних судинах за допомогою так званого шляху очищення.
1.3 Зворотний транспорт холестерину
Частинки ЛПВЩ відповідають за зворотний транспорт надлишкового холестерину з периферичних клітин (наприклад, ендотеліальних клітин, макрофагів стінок артеріальних судин) або атеросклеротичних бляшок до інших ліпопротеїдів та до печінки. У клітинах печінки холестерин може розщеплюватися, використовуватися повторно або виводитися з кишечником у вигляді жовчних кислот.
1.4 Шлях мусорника
Наприклад, клітини сміття - це макрофаги, які мають так звані рецептори поглинача через хімічно модифікований (окислений) ЛПНЩ не залежить від концентрації можна записати та зберегти. Перевантаження макрофагів модифікованим холестерином ЛПНЩ призводить до дегенеративного ремоделювання в так званих пінистих клітинах, які розглядаються як вихідна точка для атеросклеротичних судинних захворювань.
2.1 Ліпіди та ліпопротеїди
5 найважливіших ліпопротеїдів (хіломікрони, ЛПНЩ, ЛПНЩ, ЛПНЩ, ЛПВЩ) суттєво відрізняються між собою за своїм складом, властивостями, функціями та атерогенністю (табл. 1). Атерогенними частинками ліпопротеїнів були визнані не тільки залишки (IDL), що виникають в результаті ліполітичної деградації ЛПНЩ, але й залишки деградації хіломікрону (7).
Таблиця 1 Атрибути основних ліпопротеїдів (4.6)
СМ, хіломікрони; ЛПНЩ, ліпопротеїни дуже низької щільності; IDL, ліпопротеїн середньої щільності; ЛПНЩ, ліпопротеїди низької щільності; ЛПВЩ, ліпопротеїни високої щільності
2.1.1 Цільовий рівень ліпідів
Що стосується ризику серцево-судинних подій, відповідно до рекомендацій нового керівництва ESC/EAS 2019 оновлені терапевтичні цілі холестерину ЛПНЩ до (посилання, наприклад, через https://www.lipid-liga.de):
2.1.9 Аполіпопротеїди
Аполіпопротеїни є центральними компонентами ліпопротеїдів (табл. 1) і забезпечують транспорт ліпідів, зв'язування з рецепторами та активацію ліполітичних ферментів.
Таблиця 4 Основні функції важливих аполіпопротеїнів та супутніх захворювань
LCAT, лецитин холестерин ацилтрансфераза; CETP, білок, що переносить ефір холестерину; LPL, ліпопротеїн-ліпаза; ІХС, ІХС; FKHL, сімейна комбінована гіперліпідемія; ЛПНЩ, ліпопротеїни дуже низької щільності; HLP, гіперліпопротеїнемія
2.2 Ферменти та білки, що переносять ліпідний обмін
До цього часу було описано численні внутрішньо- або позаклітинні ферменти та білки-переносники, які каталізують центральні процеси ліпідного обміну (табл. 5). Отже, патологічні зміни активності також можуть спричинити порушення ліпідного обміну або атеросклеротичні процеси.
Таблиця 5 Важливі ферменти в ліпідному обміні
Ліпази
Ліпопротеїн-ліпаза (LPL)
Ендотеліальна ліпаза (EL)
Фосфоліпази (PL)
PLA1
Гідроліз тригліцеридів у хіломікронах
та ЛНПНЩ (62)
Гідроліз тригліцеридів та фосфоліпідів у ЛПНЩ, ЛПНЩ,
ЛПВЩ (63)
Гідроліз фосфоліпідів у ЛПВЩ (64)
Ацилгідролаза, гідроліз жирних кислот
Фосфоліпіди (65)
Ацилгідролаза, гідроліз жирних кислот
фосфоліпідів (66)
Ацилгідролаза, гідроліз фосфодіефіру
Фосфоліпіди (67)
Гідроліз фосфодіефіру фосфоліпідів (67)
Гідроліз фосфодіефіру фосфоліпідів (67)
Передача білків
Білок для перенесення ефіру холестерину (CETP)
Мікросомальний білок, що переносить тригліцериди
(MTP)
Ацил-КоА холестерин ацилтрансфераза
(КІТ)
Лецитин холестерин ацилтрансфераза
(LCAT)
Перенесення складних ефірів холестерину з ЛПНЩ і ЛПВЩ
до ЛПНЩ і перенесення тригліцеридів ЛПНЩ
до LDL та HDL (69)
Перенесення фосфоліпідів з
Хіломікрони та ЛПНЩ до ЛПВЩ (69)
Утворення аполіпопротеїну В шляхом перенесення
Тригліцериди, фосфоліпіди та ефіри холестерину (70)
Утворення складних ефірів холестерину в клітинах організму (71)
Виробництво ефірів холестерину, сприяє утворенню ЛПВЩ
(68)
ЛПНЩ, ліпопротеїни дуже низької щільності; IDL, ліпопротеїн середньої щільності; ЛПНЩ, ліпопротеїди низької щільності; ЛПВЩ, ліпопротеїни високої щільності
2.3 Атерогенні фактори ризику
Атерогенез - це багатофакторний процес, заснований на ураженні ендотелію атерогенними факторами ризику (табл. 1), що супроводжується запальними процесами та накопиченням холестерину в артеріальних судинах інтими (2,3).
Таблиця 6 Фактори серцево-судинного ризику
HDL-C, холестерин ліпопротеїдів високої щільності; Lp (а), ліпопротеїн (а); Апо В, аполіпопротеїн В; Apo A-I, аполіпопротеїн A-I; hsCRP, високочутливий С-реактивний білок
2.4 Атерогенні маркери ризику
Для оцінки серцево-судинного ризику, крім традиційних факторів ризику (табл. 6), також були визначені маркери, які можна виявити в крові, які можуть бути пов'язані з атеросклерозом та серцево-судинними захворюваннями як показники ризику або фактори ризику (72).
2.4.1 високочутливий CRP (hs-CRP)
Підвищений рівень СРБ у плазмі є безпечним, але неспецифічним показником ступеня та активності запалення. Визначення високочутливого СРБ (hs-CRP) також підходить як показник підвищеного серцево-судинного ризику (73). Позитивні взаємозв'язки між підвищеною СРБ та товщиною інтими середовища або стенозами сонної артерії описані в літературі (74,75). Чи є CRP причинно причетним до атерогенезу на додаток до його діагностичного значення, науково ще не з'ясовано.
2.4.2 Фібриноген
Підвищена концентрація фібриногену в плазмі може бути продемонстрована, серед іншого, при запальних процесах і підтверджена як фактор серцево-судинного ризику в численних дослідженнях. Існує тісний взаємозв’язок між збільшенням фібриногену та ішемічною хворобою серця, інсультом або прогресуючим атеросклерозом сонної артерії (73,76,77).
2.4.3 гомоцистеїн
Гіпергомоцистеїнемія може бути генетичною або наслідком нестачі вітамінів В12, В6 або фолієвої кислоти. Ниркова недостатність, гіпотиреоз та деякі ліки (наприклад, метотрексат, фенітоїн, холестирамін, ніацин, теофілін) можуть призвести до підвищення рівня гсмоцистеїну в плазмі (78).
Гіпергомоцистеїнемія пов’язана з різноманітними атерогенними змінами. Найважливішими є пошкодження ендотелію, підвищене окислення холестерину ЛПНЩ, активація тромбоцитів і порушення фібринолізу. Багато досліджень вказують на те, що гіпергомоцистеїнемія є незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань (ішемічна хвороба серця, інсульт, оклюзійна хвороба периферичних артерій) (79,80).
2.4.4 Фосфоліпаза А2, пов’язана з ліпопротеїнами (Lp-PLA2)
Lp-PLA2 належить до сімейства ферментів фосфоліпази А2 і утворений клітинами запалення, які беруть участь в атерогенезі (макрофаги, моноцити, Т-клітини та тучні клітини). У крові Lp-PLA2 зв’язується з ліпопротеїнами, 70-80%, решта з ЛПВЩ, Lp (а) та ЛПНЩ. Lp-PLA2 розщеплює фосфоліпіди в окисленому ЛПНЩ. Виникають фактори, що стимулюють запалення та проатерогенні фактори, що беруть участь у розвитку атеросклеротичних бляшок (26,81,82). У межах LDL Lp-PLA2 накопичується переважно в невеликих щільних LDL. Підвищена активність Lp-PLA2 у крові вказує на суттєво підвищений серцево-судинний ризик (83,84).
2.5 Атерогенез серцево-судинної системи
Супроводжуючись запальними процесами, атеросклероз починається з посиленого проникнення атерогенних ліпопротеїдів в інтиму, переважно окислених часток ЛПНЩ та ЛПНЩ. Наслідками цих змін є порушення функції ендотелію та потовщення середовища інтими. У міру прогресування цих початкових уражень жирові прожилки спочатку утворюються внаслідок накопичення макрофагів, що зберігають ліпіди, які перероджуються в пінні клітини.
Якщо хвороби та зміни, відомі як атерогенні фактори (табл. 6), продовжуватимуть впливати (особливо порушення ліпідного обміну, гіпертонія, діабет, ожиріння, інфекції, нездоровий спосіб життя), утворюватимуться бляшки і, зрештою, розвиток атеросклеротичних судинних захворювань з найпоширенішим клінічним проявом хвороба ішемічної артерії (85,86).
Початок атеросклеротичних судинних ускладнень, як правило, клінічно не виявляється, тому пошук доклінічних ознак атеросклерозу у пацієнтів високого ризику має особливе значення. Придатні дослідження ендотеліальної функції та товщини інтими.
2.5.1 Ендотеліальна дисфункція
Ендотеліальну дисфункцію, пов’язану з атеросклеротичним перебудовою судинної стінки, можна розпізнати за обмеженою вазодилатацією. Неінвазивне збільшення плечової артерії після тимчасового закриття манжети може служити мірою реактивності судин. Вимірювання кровотоку та розміру судин під час реактивної гіперемії можна здійснити за допомогою дуплексної сонографії (опосередкована потоком дилатація, ящур). Залежність ендотелію судинної релаксації також може бути визначена в коронарних артеріях за допомогою кількісної ангіографії або внутрішньосудинного ультразвуку (IVUS) (87,88).
2.5.2 Інтима - товщина носія (IMD)
Вимірювання IMD проводяться за допомогою ультразвукових приладів високої роздільної здатності B-mode. Загальною сонною артерією найчастіше вибирають предмет обстеження, рідше аорту або стегнову артерію. Підвищення ІМД вважається ранньою ознакою генералізованого атеросклерозу, оскільки було продемонстровано взаємозв'язок із серцево-судинними факторами ризику та ІХС, а також з інсультом (89).
3.1 Класифікація Фредріксона
Класифікація гіперліпопротеїнемії за Фредріксоном описує 6 проявів підвищення рівня ліпідів та ліпопротеїнів у плазмі без урахування причин. Ці біохімічні фенотипи можуть бути продемонстровані при порушеннях ліпідного обміну первинного або вторинного походження. Однак один генетичний дефект може також призвести до кількох фенотипів, і фенотип може бути викликаний різними генетичними дефектами. Однак для лікування гіперліпопротеїнемії на практиці зазвичай достатньо розмежувати гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію та комбіновані форми (90-92).
Таблиця 7 Класифікація гіперліпопротеїнемії за Фредріксоном
| СМ | IDL | VLDL | LDL | холестерин | Тригліцериди | ||
| Я | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ? | ||
| IIa | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ||||
| IIb | (↑) | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | |
| III | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↓ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| IV | ↑↑ | (↓) | ↑ | ↑↑ | ↑ | ||
| V | ↑↑ | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ↑ |
СМ, хіломікрони; IDL, ліпопротеїн середньої щільності; ЛНПНЩ, дуже низький
Щільність ліпопротеїдів; ЛПНЩ, ліпопротеїди низької щільності
3.2 Первинна, генетична дисліпопротеїнемія
Первинна дисліпопротеїнемія заснована на моногенному або полігенному успадкуванні дефектів певних ферментів, рецепторів або транспортних білків (табл. 5, табл. 8). Особливо у випадку полігенної гіперхолестеринемії, на прояв та тяжкість захворювання впливають інші фактори, такі як переїдання або жировий обмін (табл. 10) (4).
Всі захворювання зі збільшенням холестерину ЛПНЩ характеризуються передчасним виникненням атеросклеротичних судинних змін, але гіпертригліцеридемія також збільшує ризик атеросклерозу порівняно зі здоровими людьми.
Таблиця 8 Первинна, генетична гіперліпопротеїнемія (4,93,94)