Магістр біології здоров’я - дисбіоз кишкової мікробіоти в основі непереносимості глюкози a

Дисбіоз кишкової мікробіоти в основі непереносимості глюкози: нова мета лікування ?

Опубліковано 1 січня 2019 р

здоров

К. Легран, Д. Меймар, Б. Жуанміке, М. Мадждубі

1. Вступ

Цукровий діабет 2 типу (Т2ДМ) є основною проблемою охорони здоров'я внаслідок зростаючої поширеності та соціально-економічного впливу. За оцінками ВООЗ 1, у всьому світі цим страждають понад 356 мільйонів людей. Цей показник, ймовірно, подвоїться за 10 років. Якщо спадкову природу ризиків, пов’язаних з T2DM, більше не потрібно демонструвати, спосіб життя і, завдяки цьому, дієта також мають сильний вплив на розвиток цієї патології 2. Мікробіота кишечника є одним із перших проміжних елементів між харчовим болюсом та її господар 3. Широко описана в літературі мікробіота складається з понад 1,5 кг бактерій, розділених на 5 бактеріальних філ: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria і Verrucomicrobia (у порядку переваги) 4. Мікробіота бере участь у багато важливих функцій його господаря, таких як імунітет, підтримка тканинного гомеостазу або травлення 5. Його участь вже було продемонстровано при багатьох патологіях, безпосередньо пов'язаних із травною системою, таких як целіакія або колоректальний рак 6, або не таких, як певні патології серця 7 або хвороба Паркінсона 8.

Декілька елементів призводять до інтересу до мікробіоти в контексті T2DM. Вже в 2004 році дослідження на мишах аксенів, тобто позбавлених мікробіоти, демонструють, що вони протистоять ожирінню та резистентності до інсуліну, спричиненим дієтою, багатою ліпідами9. Однак ця стійкість спостерігається не для всіх типів дієти, що свідчить про те, що не стільки наявність мікробіоти, скільки її взаємодія з харчовим болюсом спричиняє ці порушення у господаря 10.

Дослідження гомозиготних близнюків різної статури (з ожирінням та здоровими) показали значну різницю між складом їх мікробіоти, вказуючи на кореляцію між ожирінням та складом мікробіоти поза спадковим фактором 11. Нарешті, ще один елемент, що викликає інтерес до мікробіоти в контексті T2DM - це можливість передачі ожиріння та інсулінорезистентного фенотипу шляхом перенесення мікробіоти, будь то від миші до миші 12 або від людини до миші 13.

У цьому огляді ми зупинимось на ролі дисбіозу, тобто дисбалансу між бактеріальними популяціями в мікробіоті, у розвитку та підтримці інсулінорезистентності, пов’язаної з T2DM. У першій частині ми зупинимось на бактеріальному ліпополісахариді, ліпополісахариді (LPS), який продемонстрував інтерес мікробіоти до регуляції енергетичного обміну, потім зупинимося на дисбіозі, характерному для хворого на цукровий діабет, та функціональних розладах. що це породжує. У другій частині ми проаналізуємо, як можна орієнтуватися на мікробіоти, щоб поліпшити чутливість до інсуліну. Спочатку ми проаналізуємо вплив сучасних протидіабетиків на мікробіоти кишечника, а потім будемо зацікавлені у можливих методах лікування, безпосередньо спрямованих на мікробіоти.

2. Дисбіоз та резистентність до інсуліну

2.1. Ліпополісахарид (ЛПС): демонстрація зв'язку між мікробіотою та метаболізмом

2.2. Дисбіоз хворого на цукровий діабет та його значення в інсулінорезистентності

Дослідження, що порівнювало мікробіоти ожирених близнюків нормальної статури, показало нижчий бактеріальний розмаїтість у людей із ожирінням та сильну зміну штамів, пов’язаних із метаболізмом.11 Насправді, у пацієнтів із ожирінням дисбаланс на користь Firmicutes у співвідношенні Bateroidetes/Firmicutes, тобто два найбільш розповсюджені штами мікробіоти 3. Цей дисбаланс спостерігався у мишей 17, а також у людей 18. Ще однією помітною модифікацією мікробіоти у людей, що страждають ожирінням, є зменшення Bifidobacterias, штаму, що належить до Actinobacterias, третього бактеріального phyla, представлені в кишечнику 19, 20. Вони відомі, зокрема, своєю захисною здатністю проти патогенних мікроорганізмів. Дійсно, аналіз мікробіоти китайських хворих на цукровий діабет показав підвищену наявність умовно-патогенних мікроорганізмів та шкідливих штамів, таких як Clostridium symbiosum або кишкова паличка, у пацієнтів, які страждають на DT221.

Гійото та його колеги продемонстрували зменшення кількості бактерій, що продукують бутират67, особливо коротколанцюгову жирну кислоту з протизапальною дією.

Нарешті, більш поглиблене дослідження, включаючи пацієнтів з діабетом, показало, що дисбіоз кишкової мікробіоти був настільки характерним, що став кращим предиктором, ніж індекс маси тіла (ІМТ) 18, 21.

Хоча наслідки цього дисбіозу ще не з’ясовані до кінця, ми дослідимо наслідки для резистентності до інсуліну на прикладах кишкової проникності та виробництва коротколанцюгових жирних кислот (SCFA), молекул, які є як поживними, так і сигнальними.

2.3. Кишкова проникність

Висока присутність у крові людей, які страждають на діабет з ЛПС, допомогло звернути увагу на проникність кишечника. Дійсно, зміна проникності кишечника спостерігалося у пацієнтів з DT222, і кілька моделей показують, що це може бути попереджувальним знаком початку цього захворювання 23, 24. Модуляція складу мікробіоти завдяки антибіотикам частково скорегувала кишкову проникність, демонструючи тим самим його пряме значення для цього явища. 25. Миші, що харчуються жирною дієтою, демонструють зменшення білків із щільним з’єднанням, таких як окклюдини, що пояснює збільшення проникності кишечника, що сприяє проходженню в кров таких молекул, як LPS, і, отже, резистентність до інсуліну в периферичних тканинах. Розподіл цих оклюдинів пригнічується рецептором CB1, деградація якого зменшується за рахунок присутності AGCC, що продукується мікробіотою 29, 30. Це змушує зосередитись на змінах у виробленні AGCC мікробіотою хворих на Т2ДМ.

2.4. Кишкова проникність Зміна продукції SCFA

2.5. Витяг енергії з харчового болюсу

Мікробіота бере активну участь у вилученні енергії з харчового болюсу. Насправді у мишей, вирощених звичайним способом, у фекаліях спостерігається більше продуктів, пов’язаних з гліколізом, і менша кількість залишкових енергій у порівнянні з аксеновими мишами 36. Продемонстровано кілька механізмів, що пояснюють цю знахідку. Мікробіота дозволяє, наприклад, перетравлювати полісахариди, які в іншому випадку не засвоюються хазяїном 36. Порівняння мікробіомів між особинами різної статури показало збільшення експресії генів мікробіоти, що беруть участь у метаболізмі, і зокрема вилучення вуглеводів та ліпідів, що призводить до підвищення біологічної ефективності 11, 32. Таким чином, дисбіоз хворого на цукровий діабет призводить до більшого поглинання енергії з раціону і тому бере участь у підтримці зайвої ваги, пов'язаної з розвитком резистентності до інсуліну.

3. Мікробіота як терапевтична мішень при лікуванні СД2

Таким чином, завдяки впливу дисбіозу хворого на цукровий діабет на підтримку його патології, мета відновлення бактеріального балансу представляється перспективним способом лікування цієї хвороби. Хоча звичайні методи лікування T2DM мають сприятливий вплив на мікробіоти кишечника, ці ефекти залишаються незначними, і існують інші засоби для корекції дисбіозу.

3.1. Кишкова проникність Зміна продукції SCFA Вплив сучасних антидіабетиків на мікробіоти

Інгібуючи DDP4 людини, можна також інгібувати бактеріальний DPP4, який бере участь у підвищенні рівня цукру в крові. Вільдагліптин, інгібітор DPP4, збільшує частку Lactobacillus і зменшує частку Oscillibacter. У той же час ця молекула збільшує кількість пропіонату, що міститься у фекаліях мишей, що харчуються західною дієтою 40, і кількість бактерій, що виробляють бутират, у діабетичних щурів 41. Таким чином, незважаючи на зацікавленість сучасних методів лікування Т2ДМ, вони недостатні для корекції дисбактеріозу. Тому необхідно зацікавитись іншими методами лікування, безпосередньо орієнтованими на мікробіоти.

3.2. Пробіотики/пребіотики

Цікавою стратегією було б відновлення балансу мікробіоти кишечника шляхом сприяння розвитку бактерій, що виробляють бутират. Це можна зробити, проковтнувши безпосередньо штами бактерій (пробіотики) або проковтнувши неперетравлювані клітковини (пребіотики).

3.2.1. Пробіотики

Пробіотики - це живі мікроорганізми, які, потрапивши в організм, можуть імплантуватися в мікробіоти.

Численні дослідження змогли продемонструвати сприятливий вплив пробіотиків на різні зміни кишкової мікробіоти, пов’язані з резистентністю до інсуліну 42. Наприклад, потрапляння Bifidobacterium від здорових людей щурами, що страждають ожирінням, дозволило поліпшити толерантність до глюкози після 7 тижні 43.

Сприятливий вплив пробіотиків спостерігається на проникність кишечника 44 та хронічне запалення 14, 45, 46. У більш профілактичному режимі споживання пребіотиків може також зменшити наявність фактора ризику LDL 47, пов’язаного з настанням T2DM. Проковтування Bifidobacterium та L.casi дало б змогу запобігти розвитку непереносимості глюкози у тварин 48, 49. На сьогоднішній день у людей все ще мало даних, але мета-аналіз результатів. лікування між 2010 і 2015 рр. продемонструвало поліпшення рівня цукру в крові, глікованого гемоглобіну та чутливості до інсуліну у хворих на цукровий діабет 50.

3.2.2. Пробіотики

Пребіотики - це неперетравлювані та не метаболізуються шлунково-кишковим трактом, які дозволяють ферментацією вибірково розвивати певні корисні бактерії, такі як Bifidobacterium та Lactobacillus 51. Таким чином, вони можуть відігравати важливу роль у виробництві AGCC і через регуляція гормонів, пов’язана із насиченням. Таким чином, прийом пребіотиків може дозволити значну втрату ваги та регулювання співвідношення Firmicutes/Bacteroidetes 3.

Інші дослідження показують, що пребіотики мають протизапальні властивості 25, оскільки вони можуть регулювати вироблення жиру IL 18 та IL1β, характерних для запалення, пов’язаного з DT212. Це можна пояснити, серед іншого, їх здатністю зменшувати кишкову проникність та пов'язану з цим ендотоксемію 44.

3.3. Вплив на мікробіоти через харчування

Якщо мікробіота сильно впливає на прийом харчового болюсу, його також можна модулювати за допомогою їжі 52. Насправді під час схуднення через дієту спостерігається поліпшення співвідношення твердих речовин/бактеріоідів. калорій 53. Це покращення впливає на видобуток енергії та толерантність до інсуліну опосередковано, покращуючи баланс аноректичних/орексигенних гормонів, що виробляються кишечником 54, 55.

Таким чином, модулюючи склад харчового болюсу, можна було б адаптувати мікробіоти. Порівнюючи ефекти дієти вегетаріанського типу (багата клітковиною) та дієти з високим вмістом м’яса (багата білками та ліпідами), спостерігаються діаметрально протилежні ефекти вже через 48 годин після прийняття дієти 56, 57. Дієта з високим вмістом клітковини може швидко покращити чутливість до інсуліну у хворих на цукровий діабет 58, сприяючи, серед іншого, синтезу SCFA та регуляції імунної системи. Дослідження навіть змогло продемонструвати корисні ефекти персоналізованої дієти, адаптованої (серед інших) на основі аналізу мікробіоти людей. Пацієнти, які дотримувались дієти, пристосованої протягом тижня для отримання контрольованого рівня цукру в крові після їжі, бачили, як їх мікробіота еволюціонувала до кращого бактеріального балансу. Кілька штамів, зменшених у випадках діабету, таких як Розбурія, збільшили кількість своєї популяції 59. Однак лише довготривала дієта зможе довго змінювати склад мікробіоти 20.

Нарешті, останні дослідження показали ефективність періодичного голодування для покращення чутливості до інсуліну. Цей ефект був би, принаймні частково, зумовлений модифікацією мікробіоти, оскільки фенотип передавався б шляхом передачі мікробіоти від мишей, що постили до аксенних мишей 60.

3.4. Трансплантація фекалій

Якщо відомий перенесення патологічного фенотипу через перенесення дисбіотичної мікробіоти, можливо також поліпшити стан пацієнта за допомогою трансплантації калу. Цей метод застосовується з 4 століття в Китаї 61, і зараз продемонстровано його сприятливий вплив на різні захворювання 62, такі як хронічне запальне захворювання кишечника та синдром подразненого кишечника 63. Багатообіцяючі результати цих захворювань, пов’язаних з дисбіозом, спонукали дослідників поглянути на трансплантацію калу при T2DM. У щурів трансплантація фекалій змогла протидіяти дисбіозу та резистентності до інсуліну через ожиріння, спричинене дієтою з високим вмістом жиру 64. У пацієнтів з метаболічним синдромом трансплантація фекалій від здорових донорів була успішною. Поліпшення чутливості до інсуліну 65. Тривала зміна мікробіоти спостерігали до 24 тижнів після операції 66. Однак на сьогодні FDA (Управління з контролю за продуктами та ліками) не визнала лікування в контексті T2DM. Для підтвердження цього лікування будуть необхідні подальші дослідження на цю тему.

Висновок

Мікробіота кишечника відіграє важливу роль у метаболізмі свого господаря. Його баланс має вирішальне значення, оскільки дисбактеріоз може брати участь у розвитку багатьох патологій, кишкових (СРК, ВЗК) чи ні (ожиріння, Т2Д, Паркінсон). Різні дослідження показують, що у пацієнтів з діабетом спостерігається дисбаланс видів бактерій. Улюблені штами, відмінні від здорових людей, мають більшу здатність добувати та зберігати енергію з їжі, переважно мають ЛПС на своїй поверхні і виробляють менше бутирату. Отже, цей мікробний дисбіоз частково відповідає за збільшення ваги, метаболічний дисбаланс та хронічне запалення, що призводить до резистентності до інсуліну.

Так з’явилася ідея лікування мікробіоти (пребіотиками, пробіотиками або відповідним харчуванням) або її продуктів (LPS, AGCC). З нею концепція трансплантації калу та переносимість мікробного фенотипу стала новим підходом, що цікавить. Незважаючи на багатообіцяючі та ефективні результати, цей метод досі не затверджений органами охорони здоров’я як лікування діабету. Його перевага полягає у застосуванні до багатьох захворювань із доведеною участю мікробіоти. Дослідники починають розробляти його для використання, адаптованого до кожної людини.

Нарешті, аналіз мікробіоти кишечника забезпечить кращий прогноз діабету, ніж індекс маси тіла, і дозволить, серед інших факторів, призначити дієту, пристосовану до кожної людини, щоб підтримувати стабільний рівень цукру в крові.