Мастоцитоз

Хвороба кровотворних стовбурових клітин

Мастоцитоз - хвороба гемопоетичної стовбурової клітини

Горні, Ганс-Пітер; Сотлар, Карл; Валент, Петро; Гартманн, Карін

кісткового мозку

  • предметів
  • Автори
  • Цифри та таблиці
  • література
  • Листи та коментарі
  • статистика

З часу свого першого опису Полом Ерліхом у 2-ій половині 19 століття (1), тканинні тучні клітини (= тучні клітини) рідко викликали такий великий інтерес, як сьогодні. До недавнього часу тучні клітини розглядалися головним чином як ефекторні клітини при алергічних захворюваннях. Лише нові результати останніх десяти років показали, що тучні клітини також виконують вирішальну функцію у захисті від патогенних мікроорганізмів і відіграють важливу імунорегуляторну роль у багатьох процесах, таких як загоєння ран, контроль пухлини та толерантність до трансплантації (2, 3). Первинне клональне розмноження тучних клітин можна виявити при різних формах мастоцитозу.

Незабаром після виявлення тучної клітини так звана пігментна кропив'янка може бути пов'язана з проліферацією шкірних тучних клітин. Однак лише в середині 20 століття було визнано системний мастоцитоз, а трохи пізніше і перший випадок тучно-клітинного лейкозу.

методологія
Основою цієї роботи є, з одного боку, опублікована література про мастоцитоз (вибірковий огляд літератури публікацій, перелічених у "PubMed", використовуючи пошукові терміни "мастоцитоз", "системний мастоцитоз" та "людина"), а по-друге, власний досвід авторів за допомогою клінічного спостереження пацієнтів з мастоцитозом або оцінка морфології та гістопатології тканин пацієнта.

визначення
Мастоцитоз - це клональна хвороба кровотворних стовбурових клітин з широким клініко-морфологічним виглядом (4, 7). При шкірному мастоцитозі тучні клітини розмножуються на шкірі. Системний мастоцитоз вражає принаймні один позашкірний орган. Кістковий мозок майже завжди вражений, і хвороба рідше гістологічно виявляється в лімфатичних вузлах, селезінці, печінці та інших органах. У більшості пацієнтів спостерігається активізуюча точкова мутація гена набору (KitD816V). Експресія Kit (CD117) на клітинній мембрані та мутація KitD816V не є специфічними для мастоцитозу.

Частота
Точної інформації про частоту мастоцитозу немає. Підраховано 5–10 нових випадків на мільйон жителів на рік (3). У дерматологічних практиках та поліклініках у одного пацієнта з 1000 до 8000 нових випадків спостерігається мастоцитоз (8). Найпоширенішими категоріями мастоцитозу є шкірний та бездіяльний системний мастоцитоз. Лейкоз тучних клітин - найрідкісніший, він навіть вважається найрідкіснішою формою лейкемії у людей. Приблизно дві третини пацієнтів - це діти, а третина - дорослі.

Патогенез
Важливі внески у молекулярний патогенез мастоцитозу були опубліковані за останні 15 років (9). Наприклад, у нормальних зрілих тучних клітинах активація рецептора набору (CD117) його лігандом фактором стовбурових клітин (SCF) призводить до збільшення проліферації, тривалого виживання та збільшення вивільнення медіаторів. При мастоцитозі ці функції посилюються соматичною мутацією кодуючого гена у сенсі аутокринної дисрегуляції. У більшості пацієнтів з мастоцитозом спостерігається точкова мутація набору гена в кодоні 816 (= KitD816V) (10, 11, e1). Інші мутації гена набору також рідкісні (10, e1, e2).

Набір зараховують разом з "рецептором-альфа-рецептором фактора росту, що походить з тромбоцитів" (PDGFRA), до підгрупи III трансмембранних рецепторних тирозинкіназ. Активація PDGFRA за жанровою схемою Fip1-like-1-PDGFRA (FIP1L1-PDGFRA) часто асоціюється із синдромом гіпереозинофілії або хронічним еозинофільним лейкозом (12). У деяких випадках спостерігались перекриття системного мастоцитозу: у більшості пацієнтів із синдромом гіпереозинофілії спостерігалося збільшення атипових тучних клітин, і навпаки, також спостерігалися рідкісні випадки системного мастоцитозу з асоційованим хронічним еозинофільним лейкозом (SM-CEL) (7, 13). Наразі ще не вдалося одночасно виявити два молекулярних дефекти KitD816V та FIP1L1-PDGFRA у одного пацієнта (13). На відміну від цього, в інших гематологічних новоутвореннях, пов’язаних з мастоцитозом, на додаток до KitD816V можна було виявити молекулярні зміни, характерні для відповідної новоутворення. Виявлення KitD816V або FIP1L1-PDGFRA має особливе терапевтичне значення, оскільки інгібітор тирозинкінази іматиніб ефективний лише з FIP1L1-PDGFRA (10, 15).

Усі форми мастоцитозу можуть бути пов’язані із шлунково-кишковими симптомами, такими як нудота та судомна діарея, які, ймовірно, викликані гістаміном (5, 16). Багато пацієнтів також повідомляють про опорно-руховий апарат та про втому, а неврологічні симптоми описували рідко. Анафілаксія має особливе значення, особливо після укусів комах (17, e3). У пацієнтів, які звертаються до лікаря для анафілаксії після укусу оси або бджоли, іноді може бути виявлений раніше не виявлений мастоцитоз (17, е3). У цих пацієнтів зазвичай спостерігається ізольований мастоцитоз кісткового мозку без шкірних змін. Приблизно у 10-30% пацієнтів із системними мастоцитозами розвивається остеопенія або остеопороз. Патологічні переломи також можуть бути першим симптомом мастоцитозу (e4).

Підгрупа пацієнтів з мастоцитозом демонструє суттєві зміни рівня крові, такі як еозинофілія, моноцитоз або збільшення рівня бластів. Ці висновки вказують на системний мастоцитоз із супутніми гематологічними немастоцитарними клональними захворюваннями кровотворення (SM-AHNMD). Цей зв’язок між мастоцитозом та немастоцитарною гематологічною неоплазією є унікальним у всьому спектрі гематологічних новоутворень (5, 7). Майже всі мієлоїдні та лімфатичні новоутворення з різною частотою описуються як асоційовані гематологічні захворювання. Захворювання з групи мієлоїдних новоутворень, особливо мієлодиспластичний/мієлопроліферативний синдроми (MDS/MPS), набагато частіше, ніж лімфатичні новоутворення, в яких домінують множинні мієломи (7). Власний нозологічний статус SM-AHNMD також підтверджується молекулярними висновками, оскільки аналізи мікродисекції показали, що активуюча мутація KitD816V відбувається не тільки в тучних клітинах, але також і в клітинах відділення AHNMD (14).

Агресивний системний мастоцитоз (АСМ) характеризується дифузним витісненням інфільтрації тучних клітин, що призводить до порушення функції органів, особливо недостатності кісткового мозку (4). В результаті цієї рідкісної, надмірної проліферації тучних клітин у пацієнтів спостерігається органомегалія, переважно спленомегалія, цитопенія, печінкова недостатність, мальабсорбція, кахексія або остеоліз з патологічними переломами.

Лейкоз тучних клітин повинен бути диференційований від АСМ і характеризується більш ніж 20% атипових тучних клітин у мазку кісткового мозку. Значне збільшення рівня тучних клітин спостерігається також у крові (> 10% лейкоцитів). Виникає алейкемічний тучноклітинний лейкоз. Тут також завжди потрібно збільшення рівня тучних клітин у медулярному мазку більш ніж на 20% ядерних клітин (диференціація від АСМ).

Рідкістю серед мастоцитозів є спочатку локалізована, пізніше генералізована або лейкемічна саркома тучних клітин (4).

прогноз
У пацієнтів із шкірним та нерозвиненим системним мастоцитозом сприятливий прогноз, що означає, що у понад 95% пацієнтів тривалість життя не скорочується (4, e5). Більше половини шкірних мастоцитозів у дітей спостерігається спонтанна ремісія до підліткового віку. У дорослих пацієнтів хвороба, як правило, хронічна, лише незначна частина пацієнтів із нерозвиненим системним мастоцитозом має тенденцію до регресу. У пацієнтів з асоційованою гематологічною неоплазією (SM-AHNMD) асоційоване захворювання (AHNMD), як правило, є визначальним для прогнозу. Прогресуючі форми системного мастоцитозу, особливо агресивний системний мастоцитоз та тучноклітинний лейкоз, загрожують життю та призводять до смерті протягом декількох місяців без циторедукційної терапії (16).

класифікація
Двоє кільських патологоанатомів Леннерт і Парвареш зробили першу спробу класифікації мастоцитозів у 1979 році (18). Після різних модифікацій міжнародна група експертів узгодила класифікацію у 2000 р., Яка була прийнята ВООЗ у 2001 р. (4), а також буде прийнята в основному без змін у переглянутій публікації ВООЗ щодо класифікації гематологічних новоутворень від 2008 р. (Вставка). Ця класифікація розрізняє сім категорій:
- чистий шкірний мастоцитоз (найпоширеніший варіант: макулопапульозний шкірний мастоцитоз або пігментна кропив'янка),
- млявий системний мастоцитоз із залученням принаймні однієї позашкірної клітковини, переважно кісткового мозку,
- системний мастоцитоз з асоційованою гематологічною неоплазією (SM-AHNMD),
- агресивний системний мастоцитоз,
- Лейкоз тучних клітин,
- Саркома тучних клітин і
- позашкірна (доброякісна) мастоцитома.
Історичні терміни, такі як "генералізований мастоцитоз", "злоякісний мастоцитоз", "ретикульоз тучних клітин" та "хвороба Ривліна" (так зване еозинофільне фіброгістіоцитарне ураження) застаріли (7).

Що робити при підозрі на мастоцитоз
1. Визначення сироваткової триптази
2. Дерматологічне обстеження для виявлення або виключення шкірного мастоцитозу
3. Гістологічне/імуногістохімічне дослідження кісткового мозку (трепанат клубового гребеня) або іншої тканини (наприклад, слизової оболонки шлунково-кишкового тракту)
4. Молекулярне дослідження тканини для виявлення або виключення активуючої мутації набору в екзоні 17 (можливо також дослідження мікродисекційних об'єднаних тучних клітин та клітин асоційованої неоплазії у випадках SM-AHNMD).

терапія
Для всіх пацієнтів з мастоцитозом інформація та поради щодо підвищеної схильності до анафілаксії мають особливе значення. Анафілаксія може бути спровокована укусами комах, ліками, анестезією або їжею (17, e3). На цьому тлі автори рекомендують мати усім пацієнтам з анафілаксією, бульозними змінами шкіри та дифузним шкірним мастоцитозом екстрений комплект.

Обговорення та диференціальна діагностика
Через часто неспецифічні симптоми диференціальна діагностика мастоцитозу охоплює незвично широкий спектр клінічних синдромів, наприклад, імунологічні процеси, такі як аутоімунні захворювання, запальні захворювання кишечника, а також карциноїдний приплив (4, 7). Багато пацієнтів з морфологічно низькою інфільтрацією тканин (як правило, із нерозвиненим системним мастоцитозом), тим не менше, сильно обтяжені своїми медіаторними симптомами, такими як діарея. Тому слід зазначити, що - на відміну від багатьох інших клональних захворювань - ступінь інфільтрації в мастоцитози, особливо при поширених формах захворювання (шкірний та нерозвинений системний мастоцитоз), як правило, низький. У більшості випадків кількість тучних клітин у кістковому мозку становить менше 0,01% усіх ядерних клітин (e5).

Підставою для діагностики системного мастоцитозу є морфологічні дані про компактний тканинний інфільтрат з тучних клітин з атиповим імунофенотипом та ко-експресією CD25, зазвичай пов’язану з активаційною мутацією кодону 816 (4). Тенденції постановки діагнозу лише серологічними або іншими біохімічними методами (наприклад, аналіз сечі) та за допомогою анкети повинні бути безумовно суперечливі. Підвищення значення триптази в сироватці крові спостерігається при збільшенні маси тучних клітин, але одне не виправдовує діагнозу системного мастоцитозу, оскільки реактивне збільшення тучних клітин (гіперплазія тучних клітин) може також дати дуже подібну клінічну картину. Як клональне захворювання тучної клітини або її CD34-позитивної гемопоетичної клітини-попередника (клітини-попередниці), мастоцитоз слід диференціювати від усієї реактивної гіперпластичної проліферації тучних клітин (6). Підвищення значення триптази в сироватці крові завжди є підставою для розгляду гістологічного дослідження кісткового мозку, особливо у випадку відхилень від рівня крові та/або органомегалії.

У морфологічній диференціальній діагностиці мастоцитозу можуть бути перераховані деякі дуже рідкісні гематологічні новоутворення, такі як хронічний базофільний лейкоз, мієломастоцитарний лейкоз або триптаза-позитивний гострий мієлолейкоз (7). У разі несприятливих під-варіантів, таких як агресивний системний мастоцитоз або лейкоз тучних клітин, злоякісні лімфоми або мієлопроліферативні або мієлодиспластичні захворювання також можливі при диференціальній діагностиці. Мастоцитоз часто представляє особливу діагностичну проблему як для досвідчених клініцистів, так і для гематопатологів.

Автори є активними членами Німецької Компетентної Мережі з мастоцитозу та Європейської Компетентної Мережі з мастоцитозу (ECNM). Національні та міжнародні довідкові центри можна знайти на веб-сайтах двох мереж (www.mastozytose.net, www.ecnm.net).

Конфлікт інтересів
Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів у значенні керівних принципів Міжнародного комітету редакторів медичних журналів.

Дати рукопису
подано: 10 травня 2007 р., переглянута версія прийнята: 9 червня 2008 р

Звернення до автора
Професор доктор мед. Ганс-Пітер Горні
Інститут патології ім
(Довідковий центр гематопатології в межах
Європейська мережа компетентностей з питань мастоцитозу)
Ешеріхштрассе 6
91522 Ансбах
Електронна адреса: [email protected]


Резюме
Мастоцитоз - хвороба гемопоетичної стовбурової клітини
Вступ: Мастоцитоз - це незвичне клональне захворювання стовбурових клітин кровотворення. Методи: Ця стаття заснована на вибірковому пошуку літератури та на клінічному та патологічному досвіді авторів. Результати: Клінічні прояви мастоцитозу варіюють від шкірного мастоцитозу, загального, прогностично сприятливого прояву, до лейкозу тучних клітин, рідкісного захворювання, що загрожує життю. Індуковані посередником симптоми зазвичай добре реагують на антигістамінні препарати H1. Терапевтичні стандарти для циторедукції при прогресуючій системній формі мастоцитозу все ще відсутні. Обговорення: Оскільки деякі прояви мастоцитозу є неспецифічними і можуть бути імітовані іншими захворюваннями, існує ризик двох типів діагностичної помилки: мастоцитоз може залишатися недіагностованим, коли він насправді присутній, або він може бути діагностований, навіть якщо морфологічний а молекулярні дані виключають мастоцитоз. Для диференціації мастоцитозу від інших захворювань зі схожими клінічними проявами слід використовувати чітко визначені критерії.

Dtsch Arztebl 2008; 105 (40): 686-92
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0686
Ключові слова: мастоцитоз, діагностика, диференціальна діагностика, анафілактика
реакція, кропив'янка