Медикаментозна терапія міоматозу матки препаратом уліпристалу ацетат - оновлення
Фармакологічне лікування міоми матки уліпристалом ацетатом: оновлення
Резюме
Міома матки - найпоширеніші доброякісні пухлини матки. Частота розвитку міоми у жінок репродуктивного віку в літературі коливається від 20 до 50%. У невеликої кількості жінок, які бажають мати дітей, міома є єдиною причиною безпліддя та стерильності. Існує багато варіантів лікування міоми, починаючи від консервативної терапії і закінчуючи хірургічним видаленням матки. Лікування уліпрісталацетатом (UPA, Esmya®) виявилось дуже ефективним в останні роки, особливо у пацієнтів з фертильністю. Детальне розслідування та аналіз ризику та вигоди були проведені за п’ятьма повідомленнями про тяжкі розлади печінки через можливий причинно-наслідковий зв’язок між УПА та гострою печінковою недостатністю. Ця процедура оцінки ризику була завершена в липні 2018 року за рішенням Комісії ЄС. Він містить обмеження щодо показань та нове протипоказання, а також вимоги до необхідного моніторингу функції печінки як засіб мінімізації ризику. У цій тезі це обговорюється більш докладно та пояснюється точне нове застосування терапії Esmya®.
Анотація
Міома матки - найпоширеніші доброякісні пухлини матки. У літературі частота міом у жінок репродуктивного віку коливається від 20 до 50%. Міоми є єдиною причиною безпліддя та стерильності у невеликої кількості хворих на фертильність. Існує багато варіантів лікування міом, починаючи від консервативної терапії і закінчуючи хірургічним видаленням матки. Лікування уліпрісталацетатом (UPA, Esmya®) виявилось дуже успішним за останні кілька років, особливо у жінок, які бажають мати дітей. Було проведено п’ять випадків тяжких розладів печінки та проведено оцінку користі та ризику через можливий причинно-наслідковий зв’язок між УПА та гострою печінковою недостатністю. Ця процедура оцінки ризику була завершена в липні 2018 року після рішення Комісії ЄС. Він включає обмеження щодо показань та нове протипоказання, а також вказівки щодо необхідного моніторингу функції печінки як міри для мінімізації ризику. У цій роботі це буде обговорено та пояснено точне нове застосування терапії Esmya®.
Міома матки - найпоширеніші доброякісні пухлини матки. Дані свідчать про те, що від 20 до 50% жінок репродуктивного віку страждають від міоми, клінічні симптоми пов’язані майже з кожним другим діагнозом. Якщо диференціювати етнічну приналежність, більшість пацієнтів мають лише одну міому, діаметр якої становить майже 2–2 см майже у половині випадків. Більше того, більшість міом локалізуються внутрішньо- та субсерозно, при цьому кількість та розміри збільшуються до настання менопаузи [1].
Патогенез
На даний момент механізм утворення міом до кінця не вивчений, проте передбачається, що патологічна м'язова клітина розвивається з однієї фізіологічної м'язової клітини через ще невідомі фактори. Розмноження цієї аномальної м’язової клітини під впливом гормонів призводить до появи декількох вироджених м’язових клітин. Цей процес відомий як клональна експансія [2], і тепер відомо, що естрогени та гестагени відіграють важливу роль у розвитку міом. Однак той факт, що у пацієнта з множинною міомою цілком можливо, що деякі міоми ростуть, а інші зменшуються в розмірах [3, 4], однозначно свідчить про те, що інші додаткові фактори впливають на ріст міоми.
Тому допустимо зробити висновок, що це явище посилює поведінкову залежність міоми від місцевих факторів («фактори росту» та «фактори, пов’язані з апоптозом»; рис. 1). Доклінічні дослідження показали, що концентрація рецептора прогестерону А та рецептора прогестерону В у міомі значно вища, ніж у навколишній міометричній тканині. Крім того, мітотична активність та концентрація EGF-мРНК у другій половині циклу, тобто при домінуванні прогестерону, значно вищі порівняно з першою половиною циклу. Також відомо, що білки BCI-2 в лейоміомах матки регулюються прогестеронами [5,6,7,8].
Місцеві фактори, які відіграють роль у зменшенні або збільшенні розміру міоми
Симптоми
Клінічні симптоми, викликані міомою, залежать від їх розташування та розміру (рис. 2).
Різна локалізація міоми
Інтрамуральні міоми представляють найпоширенішу групу з 50%. Вони в основному викликають розлади кровотечі у вигляді гіперменореї, дисменореї та менорагії. Разом із субсерозними пухлинами, які становлять 35% міоми, вони можуть викликати такі симптоми, як запор, проблеми з сечовипусканням і навіть болі в спині, чинячи тиск на сусідні органи. Міома підслизової оболонки становить лише 5% і в основному викликає порушення кровотечі, що з часом може призвести до вторинної анемії. Вони також відповідають за зменшення швидкості імплантації і, таким чином, зменшення фертильності жінки [9,10,11].
Міома та безпліддя
Міоми є єдиною причиною безпліддя та стерильності у невеликої кількості (приблизно 1–2,4% пацієнтів). У пацієнтів, які не бажають мати дітей, міома також діагностується приблизно у 5–10% [12].
Існує кілька гіпотез, які намагаються пояснити негативний вплив на фертильність, спричинений міомою. Завдяки своєму положенню та розміру міома може призвести до механічних перешкод, порушення субендометріального скорочення та зниження готовності ендометрія прийняти ембріон [13].
Останнє особливо стосується підслизових міом та інтрамуральних міом, які призводять до відхилення порожнини матки [14].
терапія
Важливим елементом у лікуванні міом продовжує залишатися принцип, що терапія повинна починатися швидко при появі симптомів та їх швидкому, значному збільшенні. Для пацієнтів з діагностованою міомою, для яких ці аргументи не застосовуються, достатньо ультразвукових досліджень з інтервалом у 6 місяців.
Існує багато варіантів лікування міоми, починаючи від консервативної терапії ліками і закінчуючи хірургічним видаленням матки (рис. 3).
Варіанти терапії для лікування міоми
Терапія міоми уліпристалу ацетатом (UPA)
Препарат уліпристалу ацетат з торговою назвою Esmya® належить до групи “селективних модуляторів рецепторів прогестерону” (SPRM) і характеризується антагоністичним, а також незначним агоністичним впливом на рецептори прогестерону. SPRM приєднуються до рецепторів прогестерону та активують коактиватори та корепресори [15].
Уліпрістал ацетат виявляється в крові протягом 15 хвилин після прийому всередину. Найвищої концентрації він досягає протягом 60 - 90 хвилин, період напіввиведення 38 годин є відносно довгим; в основному він виводиться з калом.
Після того, як ефективність та безпека застосування уліпристалу ацетату 5 мг при лікуванні міоми була продемонстрована в міжнародних клінічних дослідженнях PEARL I та PEARL II у 2012 році, первісне схвалення ESMYA® у цілому в ЄС призвело до зміни парадигми в терапії міоми.
У той час як у PEARL I зміна загального об’єму міоми від значення до початку лікування вимірювалася за допомогою МРТ, у PEARL II зміна об’єму трьох найбільших міом (медіана у%) вимірювалася за допомогою ультразвуку.
Можна показати, що терапія UPA 5 мг призводить до зменшення обсягу щонайменше на 39%. Водночас гіперменорея була зменшена у понад 90% усіх пацієнтів у процесі терапії [16, 17]. У тих пацієнтів, які отримували улипристал ацетат у рамках дослідження, зменшення обсягу міоми зберігалося протягом 6 місяців після припинення терапії. На відміну від цього, у пацієнтів, яким вводили аналог GnRH, міома майже повернулася до своїх початкових розмірів через 6 місяців після закінчення терапії. Вплив терапії уліпристалу ацетатом на якість життя визначали за допомогою опитувальника, специфічного для міоми (UFS-QOL). Було виявлено, що це значно покращилось у пацієнтів, які перебувають на терапії уліпристалу ацетатом.
Оскільки рівень естрогену залишався на фізіологічному рівні, і тому жодних типових симптомів менопаузи, таких як припливи, не повідомлялося, уліпристалу ацетат досягає подальшої переваги над аналогом GnRH. Уліпристалу ацетат також добре переносився пацієнтами у дослідженнях PEARL-I та PEARL-II; переважна більшість побічних ефектів були легкими до помірними та зникали спонтанно. Тому відміна препарату не була необхідною.
Побічним ефектом терапії УПА називали „зміни ендометрія, пов’язані з модулятором прогестеронових рецепторів” (ПАЕК), і він описує доброякісні зміни слизової оболонки під впливом SPRM, про які вже було сказано кілька разів. Гістологічну картину цієї зміни не слід плутати з картиною гіперплазії. Ці зміни, які спостерігаються приблизно у 60% жінок, є оборотними і регресують не пізніше 3–6 місяців після закінчення терапії.
PAEC, з іншого боку, частково виглядає як набряк строми, а частково як ущільнення і викликаний кількома мітозами в залозах ендометрія.
На завершення досліджень PEARL I та PEARL II є три основні переваги щодо передопераційної підготовки пацієнта:
По-перше, спостерігається значне зменшення кровотечі, пов'язаної з міомою, протягом 7 днів. Це призводить до стабілізації рівня червоної крові і, отже, до кращої підготовки пацієнта до операції. Крім того, у більшості випадків відбувається зменшення об'єму міоми, що призводить до вибору менш інвазивних хірургічних методів, таких як лапароскопія та гістероскопія. У тих випадках, коли симптоми значно зменшуються, уліпристал ацетат може призвести до значного поліпшення якості життя.
Однак у двох дослідженнях PEARL застосування уліпристалу ацетату було обмежено 3 місяцями.
Подальші дослідження PEARL III, PEARL III Extension та PEARL V згодом також підтвердили ефективність тривалої терапії UPA [18].
PEARL III та його розширення змогли продемонструвати, що тривала терапія міом, що включає до 4 циклів лікування УПА по 3 місяці кожен, включаючи перерви в лікуванні між інтервалами терапії, є ефективною і має низький побічний ефект. Дослідження PEARL IV додатково підтвердило використання 5 мг UPA як довготривалої або передопераційної терапії - з меншою кількістю побічних ефектів, ніж у групі дозування 10 мг, але такою ж ефективністю.
Під час цих досліджень в різний час проводили біопсію ендометрію, щоб дозволити гістологічну оцінку ендометрію щодо ПАЕК. Та сама частота розвитку ПАЕК показує, що тривала терапія УПА не збільшує частоту ПАЕК. 10-денне введення NETA не могло зменшити частоту розвитку ПАЕК, але призвело до того, що менструальний період наставав раніше і менш інтенсивно під час перерви в лікуванні.
З моменту запуску Esmya® у 2012 році в цілому по всьому світу проліковано 765 000 пацієнтів. Однак через можливий причинно-наслідковий зв’язок між УПА та гострою печінковою недостатністю було необхідне поглиблене вивчення цього ризику та впливу на співвідношення користь та ризик УПА.
П'ять повідомлень про тяжкі ураження печінки після застосування препарату UPA 5 мг, з яких 4 випадки вимагали трансплантації печінки, спонукали до цієї процедури. Як результат, 30 листопада 2017 року Європейська Комісія розпочала процедуру направлення відповідно до статті 20 Директиви 2001/726/ЄС на основі даних про фармаконагляд. Європейська процедура оцінки ризику для препарату Esmya® була укладена 26 липня 2018 року після рішення Комісії ЄС [19].
Короткий зміст справ
Випадок 1 (55 років, Португалія): Патологічні дані виявленої печінки та ранній початок розвитку неспецифічних симптомів вказують на вже наявне захворювання печінки.
Випадок 2 (58 років, Франція): Патологічні дані виявленої печінки вказують на наявне хронічне захворювання печінки, спричинене цирозом.
Випадок 3 (45 років, Франція): не можна виключати фульмінантний гепатит, спричинений HHV 6.
Випадок 4 (46 років, Німеччина): Не можна повністю виключати інфекцію гепатиту Е (HEV), яка може мати фульмінантний перебіг. Пацієнт помер через кілька місяців після трансплантації печінки через неконтрольований сепсис від терапії імунодепресантами.
Процедура не встановлює остаточної причинно-наслідкової зв'язку між використанням препарату Есмія® та важким ураженням печінки у пацієнтів. Виходячи з цих випадків, розумно припустити, що Esmya® може іноді сприяти пошкодженню печінки, принаймні до певної ймовірності.
Рішення Комісії ЄС від 26 липня 2018 року містить обмеження щодо показань, нове протипоказання та вимоги до необхідного моніторингу функції печінки як заходи щодо мінімізації ризику.
Виконання тестів функції печінки
Тест функції печінки слід проводити один раз на місяць до початку кожного інтервалу лікування протягом перших двох інтервалів лікування та через 2-4 тижні після припинення лікування.
Лікування препаратом Esmya® не слід починати, якщо трансамінази глутамат оксалоацетат трансаміназа (GOT/AST) або глутамат піруват трансаміназа (GPT/ALT) більше ніж удвічі перевищують верхню межу норми (ізольовані або в комбінації з білірубіном) ).
Лікування препаратом Esmya® слід припинити, якщо глутамат-оксалоацетат-трансаміназа (GOT/AST) або глутамат-піруват-трансаміназа (GPT/ALT) перевищують верхню межу норми більш ніж утричі.
Як застосовується Esmya®?
Лікування препаратом Есмія® слід починати протягом першого тижня менструальної кровотечі. Для циклу лікування по 1 таблетці приймають всередину щодня. Через 12 тижнів робиться перерва в прийомі [20].
Якщо операція не є можливою через прохання пацієнта та/або з медичних причин, лікування Esmya® можна продовжити протягом наступного 12-тижневого циклу лікування після консультації з гінекологом. Подальші курси лікування не слід починати до першого тижня другої менструальної кровотечі не раніше як після завершення останнього циклу лікування (рис. 4).
