Медикаментозне лікування активних запальних захворювань кишечника

автор

Резюме

Понад 150 000 людей у ​​Німеччині страждають на хворобу Крона або виразковий коліт. Ця робота дає огляд варіантів медикаментозного лікування активних захворювань для негастроентеролога. Основним принципом лікування минущої або хронічно активної хвороби є пригнічення імунної системи. Глюкокортикоїди досягли вирішального прогресу у напрямку нормалізації тривалості життя. Були додані інші речовини з імуномодулюючою дією, особливо в останні два десятиліття терапія антитілами. На додаток до контролю частоти та тяжкості спалахів, загоєння слизової оболонки та зменшення хірургічних показань та швидкості колектомії сьогодні є цілями лікування. Однак терапія хронічно активних курсів залишається складною проблемою для лікаря та пацієнта при повторних змінах продукту. Через широкий спектр побічних ефектів (і великі витрати) хронічна імуносупресія вимагає допомоги досвідченого лікаря з підготовчими оглядами, профілактичними заходами та постійним контролем.

активних

Анотація

Понад 150 000 людей у ​​Німеччині страждають на хворобу Крона або виразковий коліт. Негастроентерологу надано огляд варіантів медикаментозного лікування у разі активної хвороби. Основним принципом лікування тимчасових або хронічно активних захворювань є пригнічення імунної системи.У п'ятдесятих роках минулого століття глюкокортикоїди внесли фундаментальне покращення в нормалізацію тривалості життя. З тих пір були розроблені інші модулятори імунної системи, зокрема в останні два десятиліття з впровадженням антитіл. Окрім контролю епізодів хвороби, загоєння слизової оболонки є новою метою лікування, яка може зменшити потребу в резекціях при хворобі Крона та колектомії при виразковому коліті. Однак лікування хронічно активних захворювань залишається важкою роботою для лікарів та пацієнтів, які потребують неодноразових змін у ліках. Через широкий спектр серйозних побічних ефектів (і великих витрат) лікування імуномодуляторами повинно проводитися досвідченими лікарями з підготовчими дослідженнями, профілактичними заходами та постійним наглядом.

Епідеміологія

Понад 150 000 людей у ​​Німеччині страждають на виразковий коліт (ХС) або хворобу Крона (МК), що узагальнено під терміном хронічне запальне захворювання кишечника (ВЗК). Захворювання, як правило, проявляється у віці від 15 до 40 років; перший прояв можливий у будь-якому віці. Чоловіки та жінки страждають приблизно однаково. Відбувається сімейне скупчення. Виявлено дедалі більшу кількість генетичних детермінант (але поки що це не має значення для повсякденної клінічної практики). Захворювання корелюють із рівнем освіти та рівнем життя та пов’язані з іншими аутоімунологічними захворюваннями, наприклад B. (Аутоімунний) панкреатит або первинний склерозуючий холангіт (PSC). Прояви поза кишкового тракту включають, серед інших. Суглоби, шкіра та очі. Куріння є фактором ризику для МЦ. Той, хто не палив або кинув палити, несе більший ризик для UC або збільшення активності захворювань.

Клініка та діагностика

UC - це захворювання товстого кишечника, яке зазвичай починається безпосередньо в анальному каналі і може перорально поширюватися в кінцеву клубову кишку. На відміну від безперервного запального прояву в ХК, сегментарне ураження характерне для МК, яке може вражати весь шлунково-кишковий тракт, а у деяких пацієнтів пов’язане з норицями та абсцесами, часто перианальними. Обидва захворювання прогресують поетапно з великими різницями як в активності захворювання, так і в інтраіндивідуальному тривалому перебігу. На додаток до активності захворювання, характер прояву може також змінюватися в ході захворювання. Хоча можна описати типові прояви двох сутностей, достовірна диференціація за допомогою ендоскопії, гістології та секційного зображення неможлива у кожної десятої постраждалої людини.

звичайно

Близько половини захворювань активні з тривалою активністю або повторюваними нападами. До запровадження терапії кортизоном у 1950-х роках смертність від UC була понад 50% протягом перших кількох років захворювання. При сучасній терапії загальна виживаність не відрізняється від загальної популяції, хоча пацієнти з МС з тривалим активним захворюванням та великим раком товстої кишки мають значно підвищений ризик раку товстої кишки, а імунодепресивна терапія може збільшити ризик злоякісних захворювань. Тяжкість захворювання аж до токсичного мегаколону як гострої екстреної індикації та розвиток високоякісних неопластичних змін вимагають колектомії у деяких пацієнтів з UC (в ідеалі в поєднанні з ілеоанальною сумкою). Великій кількості пацієнтів з МЦ доводиться переносити операцію (як правило, більше одного разу) через стенози, свищі або абсцеси в процесі захворювання. Хоча пацієнти з УК після колектомії вважаються вилікуваними (існують також винятки), МК не можна хірургічно реабілітувати.

терапія

У випадку обмежених проявів захворювання з низькою та середньою активністю для успішної терапії можна використовувати речовини місцевого застосування (див. Нижче). Більш масштабні прояви та/або важка активність захворювання вимагають системної терапії та, за необхідності, стаціонарного лікування.

Постійне імунодепресивне лікування вимагає поглибленого просвітлення пацієнта про широкий спектр побічних ефектів, підготовчий Діагностика, профілактичні заходи і a регулярне медичне спостереження пацієнтів щодо побічних ефектів:

Рекомендована діагностика до/під час імуномодулюючої терапії:

  • Туберкульоз (туберкульоз) (при початковій діагностиці та знову перед терапією анти-ФНО: анамнез, рентген грудної клітки, аналіз вивільнення γ-інтерферону, наприклад, тест ІТ QuantiFERON®-TB Gold)
  • Діагностика вірусів: ВІЛ, ВГА, ВГВ, ВГС, EBV
  • Поради щодо способу життя (уникання сирого м’яса та сирих молочних продуктів)

Рекомендована профілактика до/під час імуномодулюючої терапії:

  • Вакцинація проти ВГВ, вакцинація проти ВГА
  • Носії HBs-Ag та HBV-ДНК-позитивні пацієнти повинні отримувати профілактичне лікування нуклеозидним/нуклеотидним аналогом
  • Лікуйте ВІЛ-позитивних пацієнтів відповідно до чинних рекомендацій
  • щорічна вакцинація проти грипу чотиривалентною інактивованою вакциною
  • Пневмококова вакцинація, прискорення кожні п’ять років, якщо імунодепресія зберігається
  • Вакцинація VZV (з негативним анамнезом та серологією, але не пізніше, ніж за три тижні до імуномодуляції, не раніше ніж через шість місяців після)
  • Вакцинація проти ВПЛ у молодих жінок (а чоловіків?)
  • У разі прихованого туберкульозу імунодепресивну терапію слід розпочинати не раніше ніж через три тижні після початку протитуберкульозної хіміопрофілактики; антитіла до TNF-α протипоказані
  • Профілактика Pneumocystis jiroveci для потрійної імуносупресії (триметоприм 160 мг та сульфаметоксазол (= котримоксазол) 800 мг тричі на тиждень)

Вище Рекомендації щодо діагностики та профілактики вакцинації зосереджені менше на ускладненнях основного захворювання, ніж на інфекції або загостренні в умовах імуномодуляції.

Після початку імуномодулюючої терапії слід проводити наступні перевірки через один, два, чотири, вісім та дванадцять тижнів, а потім кожні дванадцять тижнів:

  • анамнез
  • фізичний огляд, відп. Пошук інфекції або фокусу
  • Аналіз крові
  • GPT
  • S-креатинін/eGFR
  • при болях в епігастрії - ліпаза (особливо з азатіоприном/6-меркаптопурином)

Постійний захист від сонця та регулярні дерматологічні огляди через підвищений ризик раку шкіри рекомендуються пацієнтам, які перебувають на імуномодуляції, особливо якщо використовується більше однієї речовини. Імуномодульовані жінки повинні регулярно проходити скринінг на рак шийки матки. Тривалість однорічного контрольного інтервалу походить від трансплантаційної медицини; Конкретних даних щодо імуносупресії при ВЗК немає.

Необхідно дотримуватися протипоказань до тривалої імуномодуляції (див. Інформацію про виробника щодо окремих препаратів); до них належать, зокрема, активний туберкульоз та важкі інфекції.

5-аміносаліцилова кислота (5-ASA/месалазин)

Мезалазин локально пригнічує синтез цитокінів, пригнічує хемотаксис та синтез лейкотрієну та діє як заглибитель радикалів.

Речовина діє місцево; ефективність доведена для МС, дані для МК суперечливі. Мезалазин має лише ефект збереження ремісії при UC і може спричинити загоєння слизової. Застосовується всередину у вигляді клізми або піни (лівосторонній коліт) та супозиторіїв (проктит). Пероральні препарати мають різні галеники:

  • Покриття Eudragit (наприклад, Claversal®, Salofalk®): Вивільняти, коли рН підвищується> 6 і, отже, більше 75% в товстій кишці
  • Мікрогранули, покриті метилцелюлозою (Pentasa®): вивільнення залежить від часу і переважно в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту
  • Подвійні молекули 5-ASA (олсалазин, Dipentum®): виділяються лише через розщеплення бактерій і, отже, лише в товстій кишці
  • Багатоматрична система (MMX-Mesalazine, Mezavant®), яка призводить до вивільнення месалазину у всій товстій кишці через в’язкий гелевий шар

Вибір препарату залежить від того, де хвороба проявляється в кишечнику. Щоденне одноразове дозування покращує відповідність.

У 15% це відбувається Побічні ефекти: Діарея (3%), головний біль (2%), нудота (2%), гіперемія шкіри (висип, 1%) та тромбоцитопенія (1%). У мета-аналізі немає різниці у частоті цих побічних ефектів порівняно з плацебо. Інтерстиціальний нефрит та нефротичний синдром - дуже рідкісні ідіосинкратичні реакції. Статистично вони пов’язані з основним захворюванням, а не з ліками. Слід регулярно контролювати функцію нирок у пацієнтів із уже наявними ураженнями нирок або додатковими нефротоксичними препаратами.

Глюкокортикоїди

Системні глюкокортикоїди (наприклад, преднізон перорально або внутрішньовенно)

Системні глюкокортикоїди показані при загостренні гострих захворювань при UC та MC, але не підтримують ремісії; потенціал загоєння слизової оболонки надається лише в UC.

Побічні ефекти тривала терапія кортизоном (> три місяці) численна: дисфорія, безсоння, вугрі, артеріальна гіпертензія, випадання волосся, гірсутизм, непереносимість глюкози/стероїдний діабет, збільшення ваги при набряках, катаракта, міопатія/атрофія автохтонних м'язів, психози, надниркові залози через Порушення всмоктування, сприятливі для вітаміну D), асептичний некроз головки стегна. Через ці побічні ефекти слід уникати тривалої або повторної терапії кортикостероїдами. Терапія кортизоном вимагає профілактики остеопорозу кальцієм, вітаміном D і, можливо, бісфосфонатами.

Місцеві глюкокортикоїди

Будесонід в даний час є єдиним місцевим стероїдом, що має клінічне значення. Він всмоктується лише незначною мірою і 90% метаболізується під час першого проходження через печінку. Його можна вводити ректально або перорально. Пероральні препарати з покриттям Eudragit (наприклад, Budenofalk®, Entocort®) діють на клубову кишку та проксимальну кишку та схвалені для МЦ у цьому місці з низькою активністю захворювання. Препарати Multimatrix/MMX (наприклад, Cortiment®) діють по всій товстій кишці та схвалені для активного UC.

Побічні ефекти значно нижчі при короткочасному застосуванні порівняно із системними глюкокортикоїдами, але можуть проявлятися так само через кілька місяців використання.

Азатіоприн (наприклад, Imurek®, Azafalk®) та його метаболіт 6-меркаптопурин (наприклад, Puri-Nethol®) пригнічують синтез пурину і, отже, поділ клітин. Вони показані для кортизонозалежного/тугоплавкого ВЗК і можуть призвести до загоєння слизової. Застосування проводиться per os, максимальний ефект настає через тижні, часто лише через три-шість місяців. Отже, імуномодуляція іншою речовиною (як правило, кортизоном), як правило, необхідна до набрання чинності. Якщо спалахи захворювання успішно придушені, терапія зазвичай проводиться принаймні протягом чотирьох років.

Важливий і частий Побічні ефекти є шлунково-кишкова непереносимість та/або грипоподібні симптоми (тут має сенс перейти з азатіоприну на 6-меркаптопурин). Якщо спостерігається збільшення рівня трансаміназ (> вдвічі більше норми) або лейкопенія (