Метаболічна візуалізація первинного раку печінки на основі їх залежності від холіну

Анжелік Гугеле * і Сабіне Кольно **

візуалізація

Команда "Онкогенні ролі сигналізації b-катеніну в печінці", сертифікована Національною лігою проти раку, дослідницький центр Кордельє, Інсерм, Університет Сорбони, Паризький університет, UMRS1138, 15 rue de l'École de medicine, 75006 Париж, Франція

На шляху до метаболічної візуалізації ракових пухлин

Зображення позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) злоякісних пухлин використовує важливу властивість ракових клітин: їх змінений метаболізм для отримання енергетичної автономії. Після ін’єкції радіоактивно міченого метаболіту первинна пухлина та її можливі метастази візуалізуються за рахунок посиленого включення цього метаболіту в клітини пухлини порівняно із сусідніми здоровими клітинами [1] (→).

(→) Див. Форум Дж. Л. Котріє та ін., РС n ° 12, грудень 2010 року, сторінка 1103

Використання цього методу візуалізації при раку послідувало за роботою Отто Варбурга в 1930-х рр., Який показав `` залежність '' пухлин від глюкози, яку вони використовують як енергетичний субстрат (Фігура 1). Таким чином, ПЕТ зробив можливим візуалізацію значної кількості пухлин шляхом їх залежності від фтородезоксиглюкози, міченої фтором 18 F (FDG). В останні десятиліття це поняття метаболічної залежності стало вдосконаленим, що призвело до пропозиції різних енергетичних субстратів, які можна використовувати для візуалізації, що відображає метаболічне різноманіття ракових пухлин [2] (→).

(→) Див. Синтез М. Кордьє-Буссата та ін., РС n ° 8-9, серпень-вересень 2018 року, сторінка 701

Ось так нещодавно розвинулася нова метаболічна візуалізація. Це, безумовно, дає можливість діагностувати наявність пухлин, але вибір радіоактивного індикатора зараз спрямований на їх стратифікацію, щоб запропонувати пацієнтові індивідуальне лікування, адаптоване до тканини походження пухлини, а також до її метаболізму, морфологічні та генетичні.

Випадок гепатоцелюлярної карциноми

Комп’ютерна томографія у поєднанні з 18F-холіновим ПЕТ у двох пацієнтів з HCC. Перший CHC (ліворуч), який збільшив поглинання 18 FCh, виміряний його позашляховиком (стандартизоване значення поглинання) (стандартизоване значення захоплення), характеризувалось імуногістохімією для рівня експресії β-катеніну. Виявлення β-катеніну в цитоплазмі та ядрі пухлинних клітин, але не в сусідніх непухлинних клітинах печінки, свідчить про активацію сигнального шляху Wnt/β-катеніну в клітинах пухлини. Ця активація підтверджується наявністю в цих клітинах глутаміну синтетази (GS), яка є транскрипційною мішенню β-катеніну, що дозволяє діагностувати. на місці цього класу пухлини. І навпаки, другий СНС (праворуч) не показує ні підвищеного поглинання 18 FCh, ні активації шляху β-катеніну. Виявлення глутамінсинтетази в сусідній непухлинній печінці відповідає перицентральним ділянкам, в яких відбувається фізіологічна активація сигналізації β-катеніну (рисунок адаптований за [9]).

Холінова залежність HCC з активуючими мутаціями гена b-катеніну

Наша команда досліджувала залежність від холіну підгрупи HCC, пухлинні клітини якої несуть мутацію в гені β-катеніну (CTNNB1) індукування відхиленої активації цього сигнального шляху. За допомогою «метаболомічного» скринінгу та послідовності РНК та продуктів імунопреципітації хроматину, отриманих з анти-β-катеніновим антитілом, проведених на доклінічній мишачій моделі, що імітує цей підтип HCC (ApcΔ Hep) [6- 8], ми спостерігали масивну індукцію метаболізму холіну, пов’язану з накопиченням фосфоліпідів та збільшенням поглинання дієтичного холіну [9] (Фігура 1). Дослідження потоку, проведені на передпухлинних гепатоцитах і на пухлинах, виділених від цих модельних мишей, підтвердили, що посилене поглинання радіоактивно міченого холіну гепатоцитами ApcΔ Hep призводить до посиленого синтезу фосфоліпідів, що містять холін, і забезпечує метильні групи, що сприяють гіперметилюванню пухлинної ДНК. Таким чином, холінова залежність об'єднує основні характеристики ракових клітин печінки, що демонструють гіперактивацію шляху β-катеніну: гіперметилювання ДНК, проліферація та відсутність стеатозу.

Наше дослідження продемонструвало першу в онкології демонстрацію того, що малоінвазивна візуалізація пухлини може передбачити її генотип і забезпечить інформативним діагностичним інструментом мутаційної події у джерела розвитку пухлини. Це доповнення до подібного дослідження на гліомі, яке показало диференційне h-PET візуалізацію гліом з делецією 1p/19q або мутацією гена, що кодує ізоцитратдегідрогеназу [11]. Таким чином, використання різних індикаторів для ПЕТ розширило б спектр діагностичних можливостей для багатьох видів раку (простати, легенів, печінки тощо).

Зменшення дієтичного споживання холіну: терапевтичний шлях для HCC з активізуючою мутацією гена b-катеніну ?

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Coatrieux JL, Velut J, Dillenseger JL та ін. Від медичної візуалізації до керованої терапії зображеннями. Med Sci (Париж) 2010; 26: 1103–1109. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Cordier-Bussat M, Thibert C, Sujobert P, et al. Навіть ефект Варбурга окислюється: метаболічна співпраця та розвиток пухлини. Med Sci (Париж) 2018; 34: 701–708. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Senni N, Savall M, Cabrerizo Granados D, et al. гепатоцелюлярні карциноми, що активуються b-катеніном, залежать від жирних кислот. Кишка 2019; 68: 322–334. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Юнєва М.О., Фан ТВ, Аллен Т.Д. та ін. Метаболічний профіль пухлин залежить як від відповідального генетичного ураження, так і від типу тканини. Cell Metab 2012; 15: 157–170. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Talbot JN, Fartoux L, Balogova S, et al. Виявлення гепатоцелюлярної карциноми за допомогою ПЕТ/КТ: перспективне порівняння 18F-фторхоліну та 18F-FDG у пацієнтів з цирозом печінки та хронічними захворюваннями печінки. J Nucl Med 2010; 51: 1699–1706. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Colnot S, Decaens T, Niwa-Kawakita M, et al. Орієнтоване на печінку порушення Apc у мишей активує передачу сигналів b-катеніну та призводить до гепатоцелюлярних карцином. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 17216–17221. [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Gougelet A, Sartor C, Bachelot L, et al. Протипухлинна активність інгібітора miR-34a при раку печінки з мутаціями b-катеніну. Gut 2016; 65: 1024–1034. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Gougelet A, Torre C, Veber P, et al. Т-клітинний фактор 4 та вміст b-катеніну хроматину характеризують зональний метаболізм печінки у мишей. Гепатологія 2014; 59: 2344-2357. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Gougelet A, Sartor C, Senni N, et al. Гепатоцелюлярні карциноми з мутаційною активацією b-катеніну потребують холіну і можуть бути виявлені за допомогою позитронно-емісійної томографії. Гастроентерологія 2019; 157: 807–822. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Kwee SA, Tiirikainen M, Sato MM, et al. Transcriptomics пов'язує молекулярні особливості з фенотипом візуалізації 18 F-фторхоліну ПЕТ/КТ та його потенційним зв'язком із виживанням у гепатоцелюлярній карциномі. Рак Res 2019; 79: 1696–1704. [Google Scholar]
  11. Garcia Vicente AM, Perez-Beteta J, Amo-Salas M, et al. 18 F-фторхолін ПЕТ/КТ у прогнозуванні молекулярних підтипів та прогнозі гліом. Clin Nucl Med 2019; 44: e548 - e558. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]


Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.

Список малюнків

Комп’ютерна томографія у поєднанні з 18F-холіновим ПЕТ у двох пацієнтів з HCC. Перший CHC (ліворуч), який збільшив поглинання 18 FCh, виміряний його позашляховиком (стандартизоване значення поглинання) (стандартизоване значення захоплення), характеризувалось імуногістохімією для рівня експресії β-катеніну. Виявлення β-катеніну в цитоплазмі та ядрі пухлинних клітин, але не в сусідніх непухлинних клітинах печінки, свідчить про активацію сигнального шляху Wnt/β-катеніну в клітинах пухлини. Ця активація підтверджується наявністю в цих клітинах глутаміну синтетази (GS), яка є транскрипційною мішенню β-катеніну, що дозволяє діагностувати. на місці цього класу пухлини. І навпаки, другий СНС (праворуч) не показує ні підвищеного поглинання 18 FCh, ні активації шляху β-катеніну. Виявлення глутамінсинтетази в сусідній непухлинній печінці відповідає перицентральним ділянкам, в яких відбувається фізіологічна активація сигналізації β-катеніну (рисунок адаптований за [9]).

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.