Метаболічні ефекти антигіпертензивних препаратів - Swiss Medical Review
резюме
Лікування артеріальної гіпертензії пропонує практикуючому широкий вибір препаратів. Діуретики та b-адреноблокатори надають метаболічний вплив на ліпідний профіль та гомеостаз глюкози. Однак переважна більшість цих ефектів є дозозалежними, передбачуваними та контрольованими за допомогою способу життя та дієти. Захворюваність на діабет типу 2 de novo трохи збільшується за допомогою b-адреноблокаторів. На відміну від цього, антагоністи кальцію, інгібітори АПФ або антагоністи рецепторів ангіотензину II AT1 є метаболічно нейтральними. Основною метою всіх пацієнтів з гіпертонічною хворобою є отримання оптимального профілю артеріального тиску для захисту органів-мішеней. Як результат, використання діуретиків та/або b-блокаторів першої лінії або в поєднанні з іншими препаратами залишається актуальним.
Вступ
Метаболічні ефекти відповідно до класу лікарських засобів
Діуретики
Антигіпертензивна ефективність діуретиків добре відома. Однак їх вживання значно зменшилось за останні роки, можливо, через їх побічні ефекти, такі як зміни обміну вуглеводів та ліпідів, гіпокаліємія та гіпомагніємія. Насправді в наш час діуретики часто розглядаються як другий варіант лікування, незважаючи на клінічні докази їх здатності зменшувати серцево-судинну захворюваність та смертність.
Вплив на ліпідний профіль
Діуретики підвищують рівень холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів. Зокрема, тіазиди викликають збільшення рівня ЛПНЩ та ЛПНЩ-холестерину, тоді як фракція ЛПВЩ залишається незмінною. 1 Хлорталідон пов’язаний із зниженням рівня ЛПВЩ-холестерину. Відомо, що петльові діуретики підвищують тригліцериди, загальний холестерин та холестерин ЛПНЩ, тоді як вони зменшують фракцію ЛПВЩ-холестерину. 2 Метаболічний ефект петльових діуретиків посилюється при одночасному застосуванні тріамтерену. Важливо зазначити, що зміни ліпідного профілю залежать від дози та тривалості застосування. 3 Дійсно, довгострокові проспективні дослідження показали значне підвищення рівня сироваткових рівнів різних фракцій холестерину лише протягом першого року. Здоров'я та дієтичні заходи, такі як низькокалорійна дієта та дієта з низьким вмістом жирів, можуть протидіяти шкідливому впливу ліпідів діуретиків. Нарешті, деякі діуретики, такі як спіронолактон або індапамід, є абсолютно нейтральними щодо ліпідів.
Вплив на вуглеводний обмін
У хворих на цукровий діабет та гіпертоніків суворий контроль артеріального тиску нижче 130/80 мм рт. Ст. Має вирішальне значення для зменшення ризику інсультів, серцевих подій та смертності. Однак численні дослідження показали, що для досягнення цієї мети понад 60% пацієнтів потребують лікування, що поєднує щонайменше два класи наркотиків. Отже, діуретики залишаються повністю показаними пацієнтам з гіпертонічною хворобою, діабет чи ні, з метою оптимізації контролю артеріального тиску, якого часто недостатньо для інших препаратів. Вплив кращого контролю артеріального тиску на захворюваність та/або смертність у цих пацієнтів значно перевищує можливі метаболічні зміни, які можна було спостерігати. З іншого боку, ці метаболічні ефекти можуть бути зменшені або скасовані за допомогою комбінації з інгібіторами АПФ та модифікації способу життя. 7
Гіперурикемія
У великої кількості пацієнтів, які отримують діуретики, розвивається дозозалежна гіперурикемія, але у небагатьох виявляються симптоми подагри, якщо доза діуретику залишається низькою. 8 З іншого боку, зі збільшенням доз напади подагри посилюються, і слід бути особливо обережним у пацієнтів, для яких вже відомо, що вони мають напади подагри. Вплив гіперурикемії на серцево-судинний та нирковий прогноз пацієнтів залишається дуже обговорюваним. Гіперурикемія справді дуже сильно пов'язана з високою частотою серцево-судинних подій, і, згідно з певними епідеміологічними дослідженнями, використання діуретиків може бути одним із факторів, що пов'язує гіперурикемію із судинними ускладненнями. Сучасна гіпотеза полягає в тому, що гіперурикемія, спричинена діуретиками, обмежує потенційну користь для серцево-судинної системи цього класу препаратів. 9
Бета-блокатори
Вплив на ліпідний обмін
Неселективні b-адреноблокатори та селективні b1-блокатори часто асоціюються із збільшенням рівня ЛПНЩ-холестерину та тригліцеридів порядку 25% та зниженням рівня HDL-холестерину на 10-15%, тоді як загальний холестерин n істотно не змінюється. Ці ефекти, як видається, пов'язані з придушенням активності ліпопротеїн-ліпази. Однак клінічна значимість цих індукованих змін ліпідів недостатньо встановлена. Слід зазначити, що b-адреноблокатори з внутрішньою симпатикоміметичною активністю, такі як піндолол, окспренолол та ацебутолол, які сьогодні майже не застосовуються, мають менший побічний ефект та/або нейтральні щодо ліпідного обміну.
Обмін вуглеводів
Багато препаратів цього класу перешкоджають метаболізму вуглеводів. Їх ефект також варіюється в залежності від типу ліків та використовуваної дози. Неселективні b-адреноблокатори викликають підвищення рівня непереносимості цукру та глюкози в крові. 11 Хоча механізми, відповідальні за ці ефекти, незрозумілі, описано зниження секреції інсуліну В-клітинами підшлункової залози. Інші дані свідчать про те, що деякі b-адреноблокатори мають різний вплив на чутливість до інсуліну. Карведилол, препарат із α та β-блокуючими властивостями, має сприятливий вплив на чутливість до інсуліну та толерантність до глюкози порівняно з метопрололом та атенололом. Можливо, це пояснюється компонентом a-блокаторів, який відповідає за збільшення периферичного потоку плазми та засвоєння глюкози скелетними м’язами.
Однією з найважливіших проблем з b-адреноблокаторами є кількісна оцінка діабетогенного ризику у популяції пацієнтів з гіпертонічною хворобою, які не страждають на діабет. Цей ризик нещодавно був оцінений у когортному дослідженні: після шестирічного спостереження b-адреноблокатори асоціювались із 28% збільшенням ризику розвитку діабету de novo, тоді як цей ризик залишався незмінним для пацієнтів. Інші класи антигіпертензивних препаратів ліки, включаючи тіазидні діуретики. 6
Інгібітори АПФ
Інгібітори АПФ не мають негативного впливу на ліпідний обмін. У деяких підгрупах пацієнтів (наприклад, захворювання нирок з протеїнурією) було показано, що фозиноприл сприятливо впливає на ліпопротеїн (а) та загальний холестерин. Інгібітори АПФ сприятливо впливають на толерантність до глюкози. 16 Впливає механізм, як видається, пов'язаний із збільшенням потоку м'язової плазми, опосередкованим системою кінінів, що, в свою чергу, призводить до поліпшення транспорту інсулінозалежної глюкози. Іноді задокументоване зниження рівня тригліцеридів. Однак сприятливий вплив інгібіторів АПФ на толерантність до глюкози та чутливість до інсуліну спостерігався у пацієнтів, які вже страждають непереносимістю глюкози, і не встановлено, чи ці ефекти актуальні у нормальних метаболічних пацієнтів.
З огляду на ці сприятливі ефекти, інгібітори АПФ є першим вибором антигіпертензивних засобів. Однак перспективні дослідження, такі як дослідження CAPPP (Проект профілактики каптоприлу), що порівнює каптоприл з лікуванням на основі b-адреноблокаторів та діуретиків, не продемонстрували явної переваги інгібіторів АПФ з точки зору захворюваності та смертності. 17 З іншого боку, у конкретних популяціях, таких як дослідження з оцінки серцевих наслідків (HOPE), включаючи пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком, 47% з яких мали гіпертонічну хворобу, IEC явно перевершував плацебо і дав можливість зменшити кількість нових випадків діабету. 18 Подібним чином, у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та протеїнурією, незалежно від того, діабетична вона чи ні, інгібітори АПФ або антагоністи рецепторів ангіотензину II AT1 надають більшу нефропротекцію, ніж звичайні методи лікування, для подібної антигіпертензивної ефективності. 19
Антагоністи кальцію
Всі блокатори кальцієвих каналів, здається, позбавлені шкідливого впливу на ліпідний профіль. Деякі дослідження продемонстрували незначний сприятливий ефект (незначне підвищення рівня ЛПВЩ та зниження рівня ЛПНЩ-холестерину). Так само антикальцині препарати нейтральні з точки зору вуглеводного обміну.
Антагоністи рецепторів ангіотензину II AT1
Антагоністи рецепторів ангіотензину II AT1 особливо популярні в даний час з огляду на їх ефективність та вигідний профіль побічних ефектів. Антагоністи ангіотензину II є ліпідно нейтральними. Деякі дослідження виявили покращення толерантності до глюкози при введенні антагоністів ангіотензину II. 20 У недавньому дослідженні LIFE (втручання Лозартану для зниження кінцевої точки при гіпертонії), яке включало майже 10 000 пацієнтів з гіпертонічною хворобою з гіпертрофією лівого шлуночка, лозартан виявився більш ефективним, ніж атенолол, у профілактиці смертності та серцево-судинної захворюваності. Крім того, схоже, що, як і інгібітори АПФ, лозартан значно зменшує частоту нових випадків діабету. Крім того, лозартан має відомий знижуючий гіпосечовину ефект, що може виявитися корисним для лікування певних груп пацієнтів з гіпертонічною хворобою. 22,23,24
Альфа-адреноблокатори
Вплив на ліпідний обмін
А-адреноблокатори сприятливо впливають на ліпідний профіль. Повідомлялося про зниження загального холестерину та тригліцеридів, а також про підвищення рівня ЛПВЩ-холестерину. Празозин, здається, має більш помітний ефект зниження ліпідів порівняно з іншими α-блокаторами. Найбільші варіації спостерігались у пацієнтів з найбільш вираженими розладами ліпідів.
Фактори, що сприяють метаболічній дії антигіпертензивних препаратів
Перелік цих факторів наведено в таблиці 1.
Вік, стать та етнічна приналежність
Шкідливі метаболічні ефекти діуретиків більш виражені у пацієнтів темношкірого віку. Сприятливий ефект α-адреноблокаторів, а також зниження рівня тригліцеридів інгібіторами АПФ більш виражені у пацієнтів молодшого віку.
Доза та тривалість лікування
Більшість різних метаболічних ефектів антигіпертензивних препаратів залежать від дози і тому передбачувані. Щодо діуретиків, то явно існує двофазна реакція, що характеризується збільшенням відхилень протягом перших місяців, що в подальшому має тенденцію до скасування. Щодо діуретиків та b-адреноблокаторів, можна уникнути або мінімізувати побічні ефекти, починаючи помірні початкові дози. Слід підкреслити, що максимальний ефект антигіпертензивної терапії досягається лише через чотири-шість тижнів. Однак на практиці максимальна доза часто призначається швидко навіть до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Нарешті, не слід забувати адаптувати дозування до індивідуальної функції нирок та віку пацієнта, оскільки елімінація більшості цих препаратів та/або їх активних метаболітів може призвести до передозування та збільшення побічних ефектів.
Вага
Вага тіла модулює побічні ефекти метаболізму. Метаболічні ефекти діуретиків та b-адреноблокаторів можна врівноважити завдяки хорошому контролю ваги тіла. Крім того, у деяких дослідженнях використання β-адреноблокаторів (атенолол) асоціювалось із значно більшим збільшенням ваги (1,8 кг) порівняно з інгібіторами АПФ (каптоприлом). 25
Накопичення в животі жирової тканини пов’язане з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, гіпертонії, дисліпідемії та непереносимості глюкози. Тому, крім антигіпертензивного лікування, заходи щодо обмеження ожиріння в животі можуть бути корисними для запобігання цим ризикам. Отже, фізичні вправи, обмеження алкогольних напоїв та нежирна дієта можуть сприяти цій меті. Більше того, дієта з низьким вмістом жиру безпосередньо сприяє обмеженню метаболічних ефектів діуретиків та b-блокаторів. 4.7
Раніше наявні аномалії ліпідів
Щодо діуретиків та b-адреноблокаторів, то спостерігається посилена метаболічна відповідь у пацієнтів із уже наявними порушеннями ліпідного обміну та толерантності до глюкози.
Монотерапія проти комбінацій препаратів
Поєднання інгібіторів АПФ та/або блокаторів кальцієвих каналів з діуретиками або β-блокаторами здатне зменшити або навіть нейтралізувати їх метаболічні ефекти. Комбінація b-блокаторів та діуретиків нейтралізує дію діуретиків на загальний холестерин. З іншого боку, збільшення рівня тригліцеридів є більш вираженим, ніж при монотерапії.
Висновок
Пацієнти з гіпертонічною патологією відрізняються від нормотензивних. Ці відхилення включають вищу інсулінемію, резистентність до інсуліну та підвищений ризик розвитку дисліпідемії. Деякі антигіпертензивні препарати та інші фактори, такі як спосіб життя, можуть ще більше збільшити ці метаболічні відмінності. Патофізіологічне значення доданих метаболічних ефектів залишається незрозумілим, але поєднання кількох факторів серцево-судинного ризику, що додає артеріальній гіпертензії, може потенційно погіршити серцево-судинну захворюваність цих пацієнтів. Тому в клінічній практиці важливо виправити або обмежити ці фактори. Модифікація способу життя повинна передувати або принаймні супроводжувати медикаментозне лікування. Зокрема, слід запобігати накопиченню внутрішньочеревної жирової тканини.
Характер антигіпертензивної терапії слід індивідуалізувати, а дискусії щодо ідеального вибору препарату продовжуються. Цю ситуацію підтримує маркетинг широкого асортименту ліків. Вторинні метаболічні ефекти діуретиків та b-адреноблокаторів піддаються контролю та менше, ніж їх потенційна користь. Окрім особливих груп населення, де інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II AT1 переважні на першій лінії, діуретики та β-адреноблокатори завжди заслуговують на вибір, як окремо, так і в комбінації, для кінцевої мети `` отримати суворий контроль артеріального тиску ''.