Метаболічний синдром, що харчування може протистояти органам, що "зловживають і сприяють"; Академія
Інсулінорезистентність, яка тісно пов'язана з ожирінням та серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), призводить до широкого спектру клінічних та біохімічних порушень, включаючи гіперінсулінемію, гіпертонію, порушення вуглеводного обміну, згортання та фібриноліз крові, неалкогольний стеатоз печінки та дисліпідемію. характеризується високим рівнем тригліцеридів, низьким рівнем холестерину ліпопротеїдів високої щільності та збільшеною кількістю дрібних щільних частинок ліпопротеїдів низької щільності. Патофізіологічні студії підкреслюють пряму роль постпрандіальної гіперліпідемії у формуванні нальоту атероми. Дієта, взаємодіючи з генетичними факторами, може також мати значний вплив на розвиток ожиріння, діабету 2 типу та ССЗ. У цьому огляді ми розглядаємо потенціал омега-3 жирних кислот: для корекції розладів ліпідів після їжі (за рахунок зменшення секреції хіломікрону та зміни експресії генів, що беруть участь у кишковому метаболізмі ліпідів); контролювати метаболізм ліпідів у печінці та зменшувати ризик неалкогольного стеатозу печінки; і забезпечити генетичний субстрат та середовище під час внутрішньоутробного розвитку, що допоможе запобігти судинним порушенням у подальшому житті.
ВСТУП
Помітні наукові досягнення висвітлили клінічні наслідки ожиріння, яке часто супроводжується інсулінорезистентністю, діабетом 2 типу (T2DM), високим кров'яним тиском та серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) [1, 2]. Клініцисти та дослідники розкрили кілька хибних шляхів, що ведуть до цих численних розладів, виявили участь певних генів, знайшли дуже перспективні терапевтичні шляхи і навіть встановили рекомендації. Однак виявляється, що ожиріння є складним за своєю суттю не лише через його численні біологічні та генетичні змінні, а й через його тісний взаємозв’язок із соціально-економічними, поведінковими/психологічними та культурними характеристиками [3].
Насправді, іноді важливо повернутися до перинатального періоду, щоб зрозуміти причину ожиріння та метаболічний синдром. Згідно з гіпотезою Баркера, шкідливе внутрішньоутробне середовище може мати судинні та метаболічні наслідки, що впливають на здоров'я людини у зрілому віці [4-6]. За цих умов плід адаптується до обмеження споживання їжі для свого виживання, розвиваючи резистентність до інсуліну. Таким чином, ставши менш чутливим до інсуліну, він може впоратися з харчовими дефіцитами, гіпотрофією або аномаліями плодово-плацентарного кровообігу і уповільнити його ріст, що зазвичай вимагає великих енергетичних витрат. Тоді постійні модифікації кількох генів призведуть до стійких функціональних змін, які сприятимуть подальшому розвитку аномалій. Отже, програмування протягом усього життя плода може підвищити вразливість до умов навколишнього середовища в подальшому житті та схилити організм до розвитку хронічних захворювань.
У випадках ожиріння печінка може стати місцем перевантаження ліпідів.
Від простого накопичення жиру печінка може прогресувати до неалкогольного стеатогепатиту, який може супроводжуватися запаленням, фіброзом, цирозом і навіть гепатоцелюлярною карциномою [7]. В даний час існує побоювання, що стеатогепатит стане основною причиною хронічних захворювань печінки з пандемічним ожирінням та метаболічним синдромом.
У цьому огляді ми спочатку висвітлюємо взаємозв'язок між метаболічним синдромом та втратою ліпідного гомеостазу в кишечнику та печінці, одночасно підкреслюючи внесок цих органів у гіперліпідемію та захворювання серцево-судинної системи. З іншого боку, ми повідомляємо про сприятливий вплив омега-3 жирних кислот на ці розлади, включаючи стеатогепатит, та їх регулюючу роль у епігенетичному програмуванні під час внутрішньоутробного розвитку, підкреслюючи при цьому ефекти трансгенерації.
МЕТОДОЛОГІЯ ДОСЛІДЖЕННЯ
Дослідження на тваринах
У нашій роботі "пустельний щур"
Psammomys obesus був використаний для вивчення вищезазначених цілей.
Psammomys obesus живе в пустельних районах Північної Африки та східного Середземномор’я. Основною його характеристикою є схильність до T2DM, але в неволі він виявляє всі ознаки метаболічного синдрому і послідовно розвиває ожиріння, резистентність до інсуліну та T2DM [8]. За цих умов концентрація тригліцеридів у плазмі та загального холестерину дуже висока і пов’язана зі збільшенням ліпопротеїдів дуже низької (ЛПНЩ) та низької (ЛПНЩ) щільності. Крім того, печінка наповнена ліпідами (тригліцеридами та холестерином), що позначає відвертий стеатоз. Нарешті, спостерігаються відхилення в агрегації тромбоцитів та функції судин [9, 10]. Усі наші дані перевіряють Psammomys obesus як чудова тваринна модель для вивчення метаболічного синдрому, стеатогепатиту та серцево-судинних розладів.
Дослідження на людях
У наших клінічних випробуваннях ми оцінювали роль кишечника у дисліпідемічних розладах у резистентних до інсуліну суб'єктів.
Виробництво кишечника та ліпідів/ліпопротеїнів
Ми досліджували внутрішньоклітинні події, які регулюють процеси ліпідного транспорту та збір багатих тригліцеридами ліпопротеїдів (хіломікронів), носіїв харчового жиру в тонкому кишечнику.
Psammomys obesus. Використовуючи радіоактивні індикатори, ми змогли продемонструвати більшу ефективність роботи кишечника у резистентних до інсуліну та хворих на цукровий діабет тварин для вироблення ліпідів та аполіпопротеїнів (апо) B-48, а також для їх складання у вигляді хіломікронів [11]. Продемонстровано кілька основних механізмів, що виявляють внесок кишечника у постпрандіальні розлади, гіперліпідемію та атеросклероз [11].
У резистентних до інсуліну людей наша недавня робота демонструє тенденцію, дуже схожу на тенденцію до Psammomys obesus, підтвердження недавнього дослідження [12]. Крім того, завищені рівні апо B-48 та кишкових ліпопротеїнів супроводжувались маркерами запалення (С-реактивний білок, прозапальні інтерлейкіни та хемотаксичні фактори), відповідальними за рекрутинг циркулюючих моноцитів та Т-лімфоцитів у підсудинні ендотелій. Ці висновки підтверджують нашу гіпотезу про те, що кишечник суттєво сприяє змінам ліпідів після їжі, запальним явищам та генезу атероми.
ВИРОБНИЦТВО ПЕЧІНИ ТА ЛІПІДІВ/ЛІПОПРОТЕІНІВ
Велика кількість ліпідів синтезується печінкою тварин
Інсулінорезистентний та діабетичний Psammomys obesus, що виділяється в кровообіг у вигляді ліпопротеїдів. Саме жирні кислоти, мобілізовані жировою тканиною, етерифікуються печінкою і служать попередниками ЛПНЩ [13]. Відсутність чутливості до інсуліну викликає кілька супутніх механізмів, відповідальних за інтенсивну секрецію печінкових ЛПНЩ, що частково пояснює гіпертригліцеридемію та серцево-судинні ризики. Ці механізми включають масове вивільнення жирових кислот з жирової тканини, посилений ліпогенез, необмежена доступність апо В-100 та підвищену активність ферментів, що контролюють синтез тригліцеридів та фосфоліпідів [13].
Кілька досліджень втручання довели ефективність харчування для профілактики діабетичних ускладнень та ССЗ. Вперше ми протестували вплив омега-3 жирних кислот на синтез ліпідів, біогенез апо B-48 та вироблення хіломікрону тонкою кишкою. Введено два типи дієти, багатих на насичені жирні кислоти або омега-3 Psammomys obesus, тваринна модель, яка, як і людина, розвиває ожиріння, резистентність до інсуліну та T2DM під впливом харчових речовин. Цей досвід привів нас до висновку про сприятливий вплив омега-3.
Рис. 1 Рис. 2 ці поліненасичені жирні кислоти покращили масу тіла, гіперглікемію, гіперінсулінемію та гіпертригліцеридемію у тварин з метаболічним синдромом [14].
Згодом прийом омега-3 зменшив ліпогенез, етерифікацію та синтез ліпідів de novo апо B-48, частково зменшуючи перевиробництво хіломікрону в кишечнику тварин з резистентністю до інсуліну та T2DM [14]. Збагачуючи харчування омега-3, отже, можна уповільнити транспорт жиру кишечником і поміркувати його внесок у ліпіди після їжі та діабетичну гіперліпідемію.
ОМЕГА-3, ПРОГРАМУВАННЯ ПЛОДУ І СТЕАТОГЕПАТИТ
Як ми вже згадували, неалкогольна жирова хвороба печінки є запальною формою стеатозу і може перерости у фіброз або цироз. Його патофізіологія та її еволюція до цирозу все ще не зрозумілі.
Ми повідомляли про співучасть кишечника та печінки у виділенні великої кількості ліпідів у кров, співпрацюючи таким чином із діабетичною дисліпідемією. Попереджувальні ознаки проявляються в умовах ожиріння та метаболічного синдрому. Було розкрито кілька основних механізмів, що висвітлюють аберації внутрішньоклітинного механізму до цих двох органів.
Інші запускаючі механізми згаданих аномалій можна простежити до шкідливого внутрішньоутробного середовища, яке викликає патології у дорослих. У відповідь на запроваджену епігенетичну програму органи формуються так, що призводять до гомеостатичних змін, що призводять до серцево-метаболічних патологій згодом. Ми надали довгострокові переваги омега-3 жирним кислотам для здоров'я завдяки їх численним діям на кишечник і печінку, сприятливо впливаючи на стеатогепатит.
БІБЛІОГРАФІЯ [1] Гарднер М., Гарднер Д. В., Соуерс Дж. Р. - Кардіометаболічний синдром у підлітка. Педіатр. Ендокринол. Преподобний., 2008 рік, 5 Додаток 4, 964-968.
[2] Фермер Дж. А. - Діабетична дисліпідемія та атеросклероз: дані клінічних випробувань.
Діаб. Респ., 2008, 8, 71-77.
[3] Суїтінг Х., Вест П., Янг Р. - Ожиріння серед шотландських 15-річних 1987-2006 рр .: поширеність та асоціації із соціально-економічним статусом, добробутом та занепокоєнням щодо ваги. BMC.
Охорона здоров'я, 2008, 8, 404.
[4] Баркер Д. Дж. - Фетальне походження цукрового діабету 2 типу.
Енн Інтерн. Мед., 1999, 130, 322-324.
[5] Баркер Д. Дж. - Фетальне походження ішемічної хвороби серця. BMJ, 1995 рік, 311, 171-174.
[6] Barker D.J., Hales C.N., Fall C.H. та ін. - Цукровий діабет 2 типу (не інсулінозалежний), гіпертонія та гіперліпідемія (синдром X): відношення до зменшення росту плода.
Діабетологія, 1993 рік, 36, 62-67.
[7] Вуппаланчі Р., Халасані Н. - Безалкогольна жирова хвороба печінки та неалкогольний стеатогепатит: Вибрані практичні питання їх оцінки та управління. Гепатологія, 2009 рік, 49, 306-317.
[8] Золтовська М., Жив Е., Дельвін Е. та ін. - Циркулюючий метаболізм ліпопротеїдів та печінкового стеролу у Psammomys obesus, схильному до ожиріння, гіперглікемії та гіперінсулінемії.
Атеросклероз, 2001 рік, 157, 85-96.
[9] Золтовська М., Дельвін Е., Жив Е. та ін. - Вплив у природніх умовах глікація ЛПНЩ на агрегацію тромбоцитів та хемотаксис моноцитів у цукрового діабету psammomys obesus.
Ліпіди, 2004, 39, 81-85.
[10] Zoltowska M., St-Louis J., Ziv E. та ін. - Судинні реакції на альфа-адренергічну стимуляцію та деполяризацію посилюються у інсулінорезистентного та діабетичного Psammomys obesus.
Фізіол Фармакол., 2003, 81, 704-710.
[11] Золтовська М., Жив Е., Дельвін Е. та ін . - Клітинні аспекти складання кишкових ліпопротеїнів у Psammomys obesus: модель інсулінорезистентності та діабету 2 типу.
Діабет, 2003, 52, 2539-2545.
[12] Дуец Х., Ламарш Б., Уффельман К.Д. та ін. - Гіперінсулінемія пов’язана зі збільшенням швидкості вироблення кишкових аполіпопротеїнів В-48, що містять ліпопротеїди у людей.
Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 2006, 26, 1357-1363.
[13] Золтовська М., Жив Е., Дельвін Е. та ін . - І інсулінорезистентність, і діабет у Psammomys obesus підвищують регуляцію роботи печінкової апаратури, яка бере участь у внутрішньоклітинному складанні ЛПНЩ.
Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 2004, 24, 118-123.
[14] Леві Е., Спахіс С., Жив Е. та ін. - Перевиробництво кишкових ліпопротеїнів, що містять аполіпопротеїн B-48, у Psammomys obesus: вплив харчових жирних кислот n-3.
Діабетологія, 2006, 49, 1937-1945.
Пан Жорж ДЕВІД
Ви справедливо віддали належне роботі Д. Баркера, висвітлюючи довгостроковий ризик розвитку метаболічного синдрому при гіпотрофії плода. Чи не збільшується цей ризик у подальшому, коли ці діти демонструють надмірне збільшення ваги в перші роки життя? ?
Зростаючий обсяг епідеміологічних досліджень, клінічних досліджень та експериментальних робіт на тваринах вказує на те, що низька вага при народженні та швидкий ріст ваги у дитинстві є сильними чинниками ожиріння, діабету, гіпертонії та ішемічної хвороби серця у зрілому віці. Особливо зростання ваги протягом перших шести місяців життя є найбільш критичним періодом для розвитку цих розладів у дорослих. Наслідки цих двох факторів, ймовірно, можуть модулюватися змінами в навколишньому середовищі та харчуванні під час вагітності та раннього дитинства. Головне значення слід особливо приділяти харчуванню плода та режиму годування, щоб запобігти довготривалим розладам, особливо з нашими відомостями, що ймовірність збереження ожиріння у зрілому віці коливається між 20-50% до статевого дозрівання та 50-70% після статевого дозрівання.
Пан Едвін МІЛГРОМ
Експериментальні ефекти Омега-3, які ви показали, дуже вражаючі та майже всюдисущі. Чи проводились суворі терапевтичні випробування на людях і, отже, на достатній кількості людей ?
В даний час омега-3 жирні кислоти входять до класу харчових «зірок» зі здатністю запобігати серцево-судинним захворюванням, на що наголошують багато серйозні дослідження. Також доступні рясні дані, що підтверджують важливість правильного засвоєння омега-3 жирних кислот з метою забезпечення росту плода та новонароджених, неврологічного розвитку та функціонування, а також навчання та уваги. У цьому контексті доречно згадати, що сіра речовина мозку та сітківки винятково збагачена докозагексаєновою кислотою (DHA), яка може перевищувати на 25-30% загального складу жирних кислот. Тим не менше, все ще потрібна робота, щоб продемонструвати взаємозв'язок між омега-3 жирними кислотами у немовлят та ризиком пізнього ожиріння.
Містер Бернард САЛЛ
Експерименти зі збагачення омега-3 у вагітних щурів давали цуценят нормальної ваги. Що робити, якщо ми зазнаємо експериментальних затримок зростання у нащадків у довгостроковій перспективі та шляхом збагачення омега-3 матерів ?
Psammomys obesus ", тваринна модель ожиріння, інсулінорезистентності та діабету 2 типу, збагачення вагітних самок омега-3 жирними кислотами покращило метаболічний результат потомства. Це демонструють кілька змінних, згадуючи лише масу тіла, рівень цукру в крові, резистентність до інсуліну, жирову хворобу печінки та гіперліпідемію. Наші попередні дані показують, що механізми дії омега-3 жирних кислот можуть включати епігенетику. Однак ми не маємо жодних доказів впливу збагачення молока матері омега-3 жирними кислотами на новонароджених, експериментально маніпульованих для уповільнення росту. При цьому механізми дії повинні бути дуже різними.