Метаболізм холестерину та функції β-клітин лікинауки

Седрік Лангі та Бертран Каріу *

β-клітин

Інсерм, U915, Нант F-44000, Франція
Нантський університет, медичний факультет, Інститут Торакса, Нант F-44000, Франція
Нантська університетська лікарня, клініка ендокринології, Інститут Торакс, Нант F-44000, Франція

Діабет 2 типу часто асоціюється зі змішаною дисліпідемією, а також ліпотоксичністю, що характеризується підвищеним вмістом тригліцеридів у кількох типах клітин. На рівні β-панкреатичної клітини ця ліпотоксичність призводить до відсутності секреції інсуліну та апоптозу. Зовсім недавно нові дані свідчать про зв'язок між метаболізмом холестерину та функцією β-клітин. Таким чином, накопичення холестерину в острівцях підшлункової залози погіршує секрецію інсуліну. Молекулярно транспортер ABCA1 (АТФ-зв'язуючий касетний транспортер, член 1) і рецептор ЛПНЩ (ліпопротеїди низької щільності) виявляються головними медіаторами метаболізму холестерину на островах. Внутрішньоклітинний холестерин регулює як організацію мембранних мікродоменів, так і секрецію інсуліну у відповідь на глюкозу. Нарешті, різні класи ліпопротеїдів мають специфічний вплив на апоптоз та проліферацію β-панкреатичних клітин (захист ЛПВЩ та шкідливий ефект ЛПНЩ).

Цукровий діабет 2 типу (T2D) часто виникає в контексті порушення регуляції плазмових ліпопротеїдів із підвищеним вмістом тригліцеридів у бета-клітинах підшлункової залози, що призводить до ліпотоксичності та подальшої загибелі клітин. Зовсім недавно накопичені дані свідчать про те, що гомеостаз холестерину є головним регулятором функції бета-клітин. Внутрішньоклітинне накопичення холестерину призводить до дисфункції острівців та порушення секреції інсуліну. У регулюванні секреції інсуліну в бета-клітинах з'явилася роль основних модуляторів холестерину, таких як ATP-зв'язуючий касетний транспортер А1 або рецептор ЛПНЩ. Внутрішньоклітинний холестерин впливає як на організацію бета-клітинних мембран у мікродоменах, так і на динамічну регуляцію глюкозо-індукованої секреції інсуліну. Існують також дані, що свідчать про те, що різні класи ліпопротеїнів мають різний вплив на апоптоз і проліферацію бета-клітин. Тут ми розглядаємо вплив метаболізму холестерину на функцію острівців та його потенційний зв’язок з T2D

Внутрішньоклітинний холестерин: новий гравець секреції інсуліну

Кілька експериментальних підходів дозволили вивчити вплив варіацій внутрішньоклітинного холестерину на секрецію інсуліну.

Роль внутрішньоклітинного синтезу холестерину

SREBP2 (стероліновий елемент відповіді, що зв'язує білок-2) - фактор транскрипції, який регулює рівень внутрішньоклітинного холестерину. У відповідь на зменшення внутрішньоклітинного холестерину, SREBP2 стимулює ендогенний синтез холестерину, а також поглинання ЛПНЩ (ліпопротеїди низької щільності) шляхом збільшення експресії рецептора ЛПНЩ (ЛПНЩ). Надмірна експресія SREBP2, спеціально націлена на β-клітину у мишей (Tg-β-SREBP2), спричинює збільшення концентрації холестерину на острівцях Лангерганса [5]. Миші Tg-β-SREBP2 стають діабетиками, і секреція їх інсуліну зменшується. Кількість і розмір острівців зменшуються у мишей Tg-β-SREBP2 порівняно з тими у диких мишей, як і вміст інсуліну в β-клітинах. Ці фенотипічні зміни свідчать про порушення диференціації β-клітин, спричинені надмірною експресією SREBP2. Автори відзначають зменшення експресії факторів транскрипції PDX-1 (підшлункова залоза-дванадцятипала кишка гомеобокс-1) та BETA2 (трансактиватор E-box бета-клітин 2), обидва важливі для розвитку та виживання β-клітини.

Подібним чином, інше дослідження чітко показує, що накопичення холестерину в β-клітині зменшує секрецію інсуліну [6]. У моделі гіперхолестеринемії мишей, інвалідних щодо апо-Е (апо-Е -/- ), підвищення рівня холестерину спостерігалося лише на острівцях мишей апо-Е -/- а не на острівцях диких мишей. Тести на секрецію інсуліну у відповідь на вуглеводне навантаження ex vivo на ізольованих острівцях виявляють зміну секреції інсуліну на острівцях мишей апо-Е -/- . Більш безпосередньо, зміна секреції інсуліну у відповідь на глюкозу виявляється у β-клітинних лініях щурів, INS-1, підданих впливу холестерину, доданого до культурального середовища. І навпаки, виснаження холестерину, яке спостерігається на ізольованих острівцях диких мишей, оброблених статином, мевастатином або хелатором холестерину, метил-β-циклодекстрином (MβCD), посилює секрецію інсуліну ex vivo.

Роль витоку холестерину через мембранний транспортер ABCA1

Роль ліпопротеїнів та рецепторів ЛПНЩ у функції бета-клітин

T2D супроводжується порушеннями метаболізму ліпопротеїнів, включаючи змішану дисліпідемію, пов'язану з перевиробництвом ЛПНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності), низький рівень ЛПВЩ та малі щільні ЛПНЩ. T2D виникає, коли функціональна маса β-клітин вже не може компенсувати резистентність до інсуліну. Багато експериментальних досліджень було зосереджено на впливі різних класів ліпопротеїдів на функцію та виживання β-клітин. Якщо останні мають основні гравці в метаболізмі холестерину, такі як SREBP2 та ABCA1, ряд досліджень показує, що ліпопротеїнові рецептори присутні та функціонують на їх поверхні. (Фігура 1). З них рецептор ЛПНЩ (ЛПНЩ) є, мабуть, найбільш вивченим.

Нарешті, також показано, що окислений ЛПНЩ здатний пригнічувати експресію гена інсуліну та зменшувати секрецію інсуліну завдяки активації JNK [15, 16]. Тут ще раз наявність ЛПВЩ врівноважує шкідливі ефекти окисленого ЛПНЩ [15, 16].

Хоча в основному здійснюється в пробірці, всі ці дослідження настійно припускають, що зміни метаболізму ліпопротеїнів, що спостерігаються під час резистентності до інсуліну (збільшення ЛПНЩ та окисленого ЛПНЩ, зниження ЛПВЩ), сприяють погіршенню T2DM, це безпосередньо впливаючи на функцію та виживання.

Які молекулярні механізми дії холестерину на секрецію інсуліну ?

Яке значення для чоловіків ?

У чоловіків не відомо, що сімейна гіперхолестеринемія пов'язана з розвитком T2DM. Механістичним поясненням може бути наступне: оскільки ендоцитоз ЛПНЩ-холестерину вже неможливий, у цих осіб розвиватиметься гіперхолестеринемія. Однак LDLR повинен дозволяти ендоцитозу LDL в клітині викликати дисфункцію β-клітин. Таким чином, острівці, виділені від мишей з дефіцитом ЛПНЩ, які є зразком гіперхолестеринемії, захищені, на відміну від диких мишей, від зміни секреції інсуліну після лікування ЛПНЩ [17].

У людини гомозиготні мутації ABCA1 відповідають за хворобу Танжера, що характеризується нездатністю елімінувати клітинний холестерин, низьким рівнем ЛПВЩ-холестерину та підвищеним ризиком розвитку ішемічної хвороби серця [31]. Хвороба Танже - рідкісне генетичне захворювання, і немає даних про можливий зв’язок між цим захворюванням, яке спричиняє порушення обміну холестерину, та вуглеводним обміном. У пацієнтів із цим захворюванням спостерігається зниження загального холестерину, зокрема, зниження рівня ЛПНЩ на 40–70% [32]. Це зниження рівня ЛПНЩ-холестерину може запобігти накопиченню холестерину в β-клітинах, незважаючи на дефектний витік холестерину, і частково замаскувати порушення метаболізму глюкози. Тим не менш, існує ряд поліморфізмів Росії ABCA1 асоціюється з T2DM у кількох етнічних групах [31]. Зокрема, у осіб, які носять варіант R230C у мексиканському населенні, рано розвивається T2DM [33].

Висновок

Загальна ідея, яка, здається, випливає з усієї цієї роботи, полягає в тому, що підвищення рівня холестерину в β-клітині погіршує секрецію інсуліну, тоді як, навпаки, виснаження холестерину посилює секрецію інсуліну. Однак існують суперечності щодо молекулярних подій, що беруть участь у цьому процесі. Тип експериментальної моделі, що використовується: дослідження ex vivo або в пробірці, культура первинних клітин або ліній, клітин людини або миші, а також засоби, що використовуються для модуляції концентрації холестерину: фармакологічне лікування, генетичні моделі, гострий або хронічний ефект, повинні враховуватися при інтерпретації мінливості цих результатів. У будь-якому випадку, зв'язок між метаболізмом холестерину та секрецією інсуліну видається сильним. Майбутня робота проллє світло на молекулярні механізми цього регулювання, можливо, призведе до визначення нових терапевтичних цілей для лікування СД2.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Аналіз пост-хок: аналіз, проведений після закінчення дослідження, не передбачений протоколом. Тому його значення обмежене.