Метформін як геропротекторна молекула
В останні роки метформін був запропонований як геропротекторна молекула завдяки його омолоджуючим ефектам, про які повідомлялося в численних доклінічних дослідженнях. Більше того, деякі ретроспективні дослідження, включаючи пацієнтів з діабетом 2 типу, наголошували на багатьох його плейотропних ефектах, на додаток до його дії на вуглеводний обмін. Таким чином, було виявлено безліч клітинних мішеней метформіну, їх модуляція призводила до захисних ефектів на розвиток серцево-судинних та метаболічних захворювань, новоутворень та когнітивних дисфункцій. Однак для підтвердження його геропротекторних дій необхідні довготривалі контрольовані клінічні випробування із залученням здорових осіб.
Сприятливий вплив метформіну
Вік є фактором ризику багатьох захворювань, і Всесвітня організація охорони здоров’я запропонувала вважати старіння умовою [1], що є кроком у розробці терапевтичних підходів до явищ, характерних для старіння та пов’язаних із ним захворювань [2]. . З цією метою переоцінка ефектів вже затверджених препаратів із відомими механізмами дії, принаймні до певної міри, та з прийнятним профілем безпеки може бути способом виявлення нових антивікових молекул [2].
Гіпоглікемічний ефект екстрактів Galega officinalis, які містять сполуки зі структурою гуанідину, структурно пов'язаними з метформіном, описувались з кінця XVII століття [2,3]. У 1957 р. Метформін був схвалений в Європі для лікування діабету і лише в 1995 р. У США через ризик розвитку лактоацидозу, більш виражений ефект у випадку з іншими представниками класу, які більше не використовуються в терапії [2,3]. В даний час метформін є одним із найбільш широко використовуваних препаратів при лікуванні цукрового діабету 2 типу (DZT2) завдяки хорошому профілю безпеки та низькій вартості терапії [2,3].
В останні роки виявляється все більше і більше сприятливих ефектів для метформіну, незалежно від тих, які суворо пов'язані з контролем глікемії [2]. Таким чином, повідомляється про зниження смертності та серцево-судинного ризику, прогресування атеросклерозу, зниження ризику раку та зниження, пов’язане зі старінням, внаслідок метаболічних та неметаболічних ефектів [2,3]. Крім того, повідомлялося про потенційні ефекти проти старіння [3].
Доклінічні та клінічні дослідження
У доклінічних дослідженнях такі наслідки реєструвались з 2000-х років [2]. У людей перші ефекти зменшення смертності спостерігались у хворих на цукровий діабет, які проходили лікування, незалежно від контролю глікемії [2]. У випадку літніх діабетиків найкращим вибором є метформін, оскільки він має менший ризик гіпоглікемії та зменшує серцево-судинний ризик [3]. На додаток до сприятливого впливу на рівень серцево-судинної системи, деякі з них повідомляли про ожиріння, дисфункцію ендотелію та атеросклероз [3]. Більше того, він бореться з хронічним запаленням [4,5], спадом, пов'язаним зі старінням [6], та ризиком розвитку новоутворень [7].
В даний час існує декілька клінічних досліджень, що оцінюють вплив лікування метформіном на здорових людей або тих, хто страждає на інші захворювання, ніж DZT2. Але планується провести більше досліджень, щоб оцінити можливі захисні ефекти цієї молекули. Дослідження IMPACT (Дослідження метформіну при діабеті на атеросклеротичний серцево-судинний ефект), розпочате в лютому 2019 року, визначить ефекти введення 2000 мг метформіну на добу протягом 5 років у пацієнтів (n = 7868) з діабетом та атеросклерозом [8 ].
Противікові ефекти короткочасного лікування (12 тижнів) метформіном шляхом стимулювання аутофагії будуть оцінені в дослідженні, яке буде завершене до 2021 року (ClinicalTrials.gov Id: NCT03309007), [11] та щодо модуляції чутливості до інсуліну. як основу для його омолоджуючого ефекту у здорових людей у дослідженні, завершеному в 2024 році (ClinicalTrials.gov Id: NCT04264897) [12].
Більше того, було запропоновано дизайн набагато масштабнішого дослідження, яке мало на меті включити 3000 суб'єктів у віці від 65 до 79 років, з оцінкою ефектів терапії метформіном при захворюваннях, найчастіше пов'язаних із старінням [9,10].
Клітинні мішені метформіну
Незважаючи на те, що він застосовується в терапії DZT2 вже понад півстоліття, його механізм дії ще не повністю відомий [2]. Недавні дослідження показали численні клітинні мішені метформіну, які мають значення як для його метаболічної, так і для геропротекторної дії [2]. Клітинні мішені метформіну представлені нижче.
Мітохондріальний дихальний ланцюг
На клітинному рівні однією з головних цілей метформіну є мітохондрії. Цей орган має значні енергетичні наслідки, будучи місцем клітинного дихання, процес, при якому відбувається окислення субстратів із виділенням енергії та її накопиченням у формі АТФ (аденозинтрифосфату) [2]. Давніші дослідження зосереджувались на оцінці інгібуючої дії метформіну на компоненти дихального ланцюга мітохондрій (комплекси I-IV), і повідомлялося про такий вплив на комплекс I [3,13]. Згодом спостерігались інші зміни, за допомогою яких метформін модулює енергетичний обмін.
Впливаючи на функціонування комплексу I [4], спричиняє збільшення співвідношення АМФ/АТФ у клітині, це впливає на активність АМР-кінази, ферменту, який функціонує як датчик енергії [2]. У той же час відносне підвищення рівня АМФ алостерично пригнічує фермент фруктоза-1,6-бісфосфатазу, що бере участь у глюконеогенезі [14].
Активація кінази AMP
АМФ-кіназа є одним з основних енергетичних датчиків на клітинному рівні [2,3]. Метформін зменшує печінковий глюконеогенез, а також стимулює аутофагію, активуючи АМФ-кіназу [3]. Хоча деякі ефекти метформіну, такі як гіпоглікемічні, не залежать від кінази АМФ [15,16], ефект збільшення тривалості життя залежить від неї [2].
Інгібування гліцерин-3-фосфатдегідрогенази
Гліцерол-3-фосфатдегідрогеназа - це фермент, що міститься у зовнішній мембрані мітохондрій і перетворює гліцерин-3-фосфат у дигідроксиацетонфосфат, зберігаючи при цьому баланс відновлювальних еквівалентів між цитоплазмою та матрицею мітохондрій [2]. Метформін зв’язується безпосередньо з ферментом та пригнічує його активність, впливаючи на утворення активних форм кисню та зменшуючи вироблення печінкової глюкози [2,3].
Інгібування комплексу TOR
Комплекс TOR (ціль рапаміцину) відіграє центральну роль у регуляції росту та проліферації клітин, виконуючи адаптивну роль залежно від наявності енергетичних субстратів [2]. Інгібування TOR призвело до збільшення тривалості життя у багатьох експериментальних моделях [2], повідомляючи про інгібуючий ефект метформіну на TOR, незалежно від активності AMP-кінази [2,4].
Вплив метформіну на лізосомальний рівень
Лізосоми - це клітинні органи, які беруть участь в аутофагії - переробці молекул на клітинному рівні, що відіграє центральну роль у клітинній передачі сигналів та регулюванні клітинного метаболізму [2].
На рівні лізосомальної мембрани активація АМФ-кінази відбувається в періоди голодування, коли споживання поживних речовин низьке [17]. Введення метформіну призводить до подібної активації [2].
Більше того, лізосоми містять, поряд з іншими органами, що впливають на старіння, важливі відкладення іонів металів, таких як мідь, залізо, цинк [2]. Метформін має хелатні властивості іонів металів. Він здатний модифікувати мітохондріальний гомеостаз міді з появою конкуренції за мідь між мітохондріями та лізосомами, тим самим пов'язуючи мітохондріальний ефект метформіну з лізосомним [18,19]. Це також може спричинити зменшення заліза на клітинному рівні [20], а зменшення відкладень цинку на лізосомному рівні пов’язане з його протизапальною дією [21].
Епігенетичні ефекти метформіну
Метформін модулює активність ферментів, що беруть участь у епігенетичній регуляції клітини, таких як ацетилтрансферази гістону або деацетилази, метилтрансферази ДНК та модифікує експресію мікроРНК [3,22].
Щодо епігенетичних ефектів метформіну, було виділено можливу активацію сиртуїну 1, молекули, яка відіграє головну роль у адаптації клітини до стресу, росту та старіння [2]. Більше того, модулюючи рівні деяких метаболітів, він може побічно впливати на активність гістонів та ферментів, що беруть участь у експресії генів [2]. У той же час, зменшуючи клітинний окислювальний стрес, він сприяє захисту ДНК від окисних змін [3,4].
Вплив на кишечник
Фактори навколишнього середовища, включаючи дієту та мікробіом, суттєво впливають на тривалість життя та старіння [2]. Результати доклінічних досліджень щодо зв’язку між впливом метформіну на мікробіом та його впливом на тривалість життя чітко не пов’язані [2].
Однак ця молекула має значний вплив на кишкову флору [3] і, по суті, на обмін речовин, стимулюючи розвиток певних видів мікроорганізмів, із загальним ефектом зменшення запалення та поліпшення контролю глікемії [2,23,24]. Лікування метформіном також збільшує всмоктування глюкози в кишечнику та утворення лактату, а також секрецію глюкагону-пептиду 1 (PGL 1) [3].
Вплив на деякі стани/патології, пов'язані зі старінням
Хвороби обміну речовин
На додаток до впливу на вуглеводний обмін, під час лікування метформіном спостерігаються численні плейотропні ефекти, такі як зниження синтезу жирних кислот за рахунок зниження загального рівня холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів у сироватці крові, що супроводжується зменшенням перекисного окислення ліпідів [3].
Більше того, його пряма дія на резистентність до інсуліну та лептину, що зустрічається при ожирінні, разом з ліпотилом та аноректичною дією, опосередкованою LPG 1, сприяє зменшенню маси тіла у людей із ожирінням [3,4].
Серцево-судинні захворювання
Метформін має сприятливий макро- та мікросудинний ефект у пацієнтів із DZT2 [4,25], зменшуючи ризик інфаркту міокарда, покращуючи судинну функцію [3] та зменшуючи смертність у пацієнтів із серцевою недостатністю [3]. Однак є повідомлення, що тривале введення метформіну збільшує ризик інсульту [26].
Повідомляється про сприятливий ефект деяких серцево-судинних захворювань також може бути обумовлений протизапальною плейотропною дією цієї молекули, лікуванням, що призводить до зниження рівня запальних цитокінів, таких як інтерлейкін 6 або TNF-α (фактор некрозу пухлини α) у сироватці та/або сечі. [27].
новоутворення
Повідомлялося про захисний ефект лікування метформіном іншими антидіабетиками або плацебо щодо декількох типів новоутворень: молочної залози [28], ендометрія [29,30], колоректальної [31], печінкової [32], підшлункової [33], шлунковий [34], із збільшенням показника виживання [3,33,35].
Когнітивні дисфункції
Метформін бореться з пошкодженням нейронів, посилюючи оксигенацію та модулюючи вуглеводний обмін, знижуючи швидкість загибелі нейронів [3]. Деякі дослідження показали сприятливий вплив лікування метформіном на ризик розвитку когнітивної дисфункції [4,6] та у пацієнтів з хореєю Хантінгтона [36]. На відміну від них, інші показали підвищений ризик хвороби Паркінсона або судинної деменції або хвороби Альцгеймера [3].
крихкість
Крихкість - це гериатричний синдром, пов’язаний зі збільшенням смертності. Численні дослідження вивчали вплив лікування метформіном на крихкість, з повідомленнями про сприятливий вплив на поліпшення функції та балансу м’язів [3]. Вплив на профілактику остеопорозу був різним, із захисними ефектами повідомлялося в доклінічних дослідженнях [3], але не було підтверджено короткочасним клінічним дослідженням (12 тижнів) [37].
Побічні ефекти метформіну
Фармакотоксикологічний профіль метформіну добре відомий через його тривалий період використання у терапії DZT2. Хоча це молекула, яка добре переноситься, важко оцінити частоту виникнення деяких побічних реакцій на рівні популяції при широкомасштабному застосуванні лікування [2].
Дефіцит вітаміну В12
Є численні повідомлення про зв'язок хронічного лікування з метформіном та гіповітамінозом В12, але загалом легка форма протікає без нейропатії та анемії [38,39].
Лактоацидоз
Метформін спричиняє збільшення рівня лактату в сироватці крові, причому молочнокислий ацидоз є найсерйознішою побічною реакцією на лікування [2]. Ризик захворювання дуже низький, але коли симптоми очевидні, рівень виживання становить 50% [40].
Невідомі клітинні ефекти
На додаток до відомих на сьогодні клітинних механізмів, можна модулювати й інші метаболічні шляхи, враховуючи, що на експресію понад 700 білків впливає метформін [20]. З них деякі можуть призвести до захисних ефектів, а інші - до деяких уражень, отже, потенційні невідомі побічні ефекти [2]. Також слід враховувати можливі епігенетичні зміни, які можуть відбутися після хронічного лікування [3].
Висновки та обмеження
Результати доклінічних досліджень обнадіюють, але застосовувані дози слід враховувати, оскільки деякі набагато перевищують рівні плазми, досягнуті під час терапії метформіном. У деяких випадках вони можуть бути в 10, навіть у 100 разів більшими, ніж зазвичай [2].
Однак, геропротекторні ефекти метформіну можуть також проявлятися при набагато менших концентраціях та при тривалому лікуванні, особливо якщо шукається профілактичний терапевтичний підхід. Таким чином, для того, щоб класифікувати метформін як корисну молекулу для профілактики та зменшення явищ, пов’язаних зі старінням, необхідні контрольовані клінічні випробування на здорових суб’єктах.