Метилфенідат - фармацевтична критика - Інформація в Інтернеті
Метилфенідат
Метилфенідат (Ritalin®, Concerta®) є стимулятором центральної нервової системи. Хімічно, як амфетамін або ефедрин, його можна віднести до некатехоламінових симпатоміметиків. Речовина була синтезована компанією Ciba (сьогодні: Novartis) у 1944 році та продана з 1950-х років для лікування хронічної втоми, млявості, старечої розгубленості та психозів. (1) Метилфенідат схвалений у Швейцарії для лікування розладів уваги та гіперактивності у дітей та підлітків; Ріталін® також дозволений для лікування нарколепсії у дорослих.
фармакологія
У центральній нервовій системі метилфенідат підвищує рівень дофаміну та норадреналіну. Цей ефект, мабуть, зумовлений лише гальмуванням поглинання двох нейромедіаторів із синаптичної щілини. Для цього метилфенідат блокує клітинні транспортні системи дофаміну та норадреналіну в клітину. Відомо, що дофамін впливає на мозковий метаболізм. Принаймні частково, це повинно пояснити вплив метилфенідата на когнітивні функції та увагу. На периферії метилфенідат збільшує концентрацію норадреналіну в плазмі крові через непряму симпатоміметичну активність. Таким чином, речовина надає позитивний інотропний та хронотропний ефект на серце, а судинний тонус підвищується. Систолічний та діастолічний артеріальний тиск може підвищуватися. Суб'єктивно метилфенідат може викликати почуття піднесення, тривоги та неспокою. (1)
Кінетика та галеніка
Метилфенідат добре засвоюється в шлунково-кишковому тракті. Речовина вже широко метаболізується досистематично; в середньому лише 30% є біодоступними. Поширення в центральній нервовій системі відбувається переважно за допомогою пасивної дифузії. Метилфенідат виводиться переважно гідролізом до риталової кислоти. Кінцевий період напіввиведення становить близько 3 годин. Продукти метаболізму та незначний незмінений метилфенідат виводяться із сечею. (1)
Для досягнення більшої тривалості дії у 1980-х роках був розроблений препарат, який всмоктується із затримкою (Ritalin® SR). Однак виявилося, що цей чистий препарат із затриманим вивільненням може мати клінічні недоліки порівняно з метилфенідатом з нетривалим вивільненням, особливо в перші кілька годин після прийому. Подальшими розробками є Concerta ® та Ritalin ® LA, які спочатку вивільняють метилфенідат швидко, а потім із затримкою (див. Таблицю 1). Галенічно Concerta® заснована на технології OROS, Ritalin® LA - на технології SODAS (OROS = "Пероральна осмотична система"; SODAS = "Сфероїдна система усного поглинання наркотиків"). (2) Їжа з високим вмістом жиру змінює кінетику Ritalin® SR (більша площа “під кривою”) та Ritalin® LA (пізні плазмові піки). Згідно з систематичним оглядом, Ritalin®LA є ефективнішим, ніж Concerta®, протягом перших чотирьох годин, потім Concerta® стає більш ефективним. (3)
Дефіцит уваги/гіперактивність (СДУГ) у дітей
Відсутність уваги, гіперактивність та імпульсивність - три основні характеристики розладу поведінки, на які позначаються різні імена. Різні назви базуються на різних діагностичних критеріях: Відповідно до міжнародної класифікації ВООЗ (МКБ-10), діагноз "Гіперкінетичний синдром" (HKS) ставиться відповідно до американського "Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів" (DSM-IV) один - "дефіцит уваги/гіперактивність" (СДУГ). Діагноз згідно МКБ-10 є більш обмежувальним, оскільки передбачається, що розлад уваги та гіперактивність співіснують, тоді як згідно з DSM-IV достатніми є одиничні розлади (досить неуважні, більш гіперактивні, змішані).
Діагноз трудомісткий, складний і вимагає відповідного клінічного досвіду. Він включає поглиблений диференційований психологічний огляд розвитку, а також всебічний особистий та зовнішній анамнез. Симптоми повинні зберігатися протягом 6 місяців і спостерігалися до 7 років. Найважливіша діагностична складність заснована на тому, що основні симптоми неспецифічні за своєю суттю і можуть мати дуже різні причини (наприклад, надмірна потреба в школі з когнітивними вадами). Тому схематичні критерії, наведені в таблиці 2, не слід переоцінювати.
За британськими даними, поширеність СДУГ становить близько 5%, а ХКС - близько 1%. (4) У кантоні Цюріх у 1990-х роках спостерігалася поширеність 5,2% (СДУГ) у 6-7-річних. (5) Епідеміологічно СДУГ частіше зустрічається серед чоловіків, молоді та низького соціально-економічного статусу. Супутня захворюваність висока і впливає на поведінкові та психічні розлади, а також на зловживання наркотичними речовинами. (6) Хвороба може зберігатися в підлітковому та дорослому віці, але з віком вона зменшується. Під час подальших обстежень між 40 і 86% здебільшого чоловіків, що випробовувались, мали стійкі симптоми СДУГ. (7)
Для лікування СДУГ використовуються психотерапія, поведінкова терапія, спеціальні освітні та розвивальні заходи, а також ліки. Що стосується ліків, основна увага приділяється стимуляторам (майже виключно метилфенідат у Швейцарії).
Споживання метилфенідату надзвичайно зросло за останні роки. Дослідження багатьох західних країн підтверджують це. (6) У Швейцарії в якості прикладу було розглянуто кантон Невшатель: в той час як 40 дітей (від 5 до 14 років) отримували лікування метилфенідатом у 1996 році, у 2000 році цей показник становив 348, тобто майже у вісім разів більше. У 2000 році 2,9% усіх хлопчиків, які мешкали в кантоні Невшатель, і 0,9% усіх дівчат отримували метилфенідат. (8-е)
Клінічні дослідження (педіатрія)
Метою клінічних досліджень метилфенідату має бути не лише доведення ефективності порівняно з плацебо, а швидше визначення ролі препарату в мультимодальній терапії. Слід зазначити, що ефекти психотропних препаратів або плацебо в умовах “клінічного дослідження”, як правило, кращі, ніж у повсякденному житті. Для того, щоб мати можливість оцінити переваги та недоліки хронічного застосування, необхідні контрольовані подальші обстеження.
Порівняйте з плацебо
Дослідження MTA
"Дослідження мультимодального лікування дітей із СДУГ" (МТА) послужило довгостроковому дослідженню різних способів лікування дітей, яким спочатку було від 7 до 10 років. 579 дітей з СДУГ (згідно DSM-IV, змішаного типу) протягом 14 місяців були віднесені до чотирьох різних груп однакового розміру: одна група поєднувалась лише з ліками (з метилфенідатом, можливо, з іншими агентами), друга група лише з поведінковою терапією, третя лікується за допомогою ліків та поведінкової терапії. У четвертій групі лікування було безкоштовним («громадський догляд»). Поведінкова терапія включала навчання батьків, літній табір, заняття з дітьми та шкільні заходи.
289 дітей, яких розподілили до однієї з двох груп з медикаментозною терапією, спочатку піддавали чотиритижневому подвійному сліпому титруванню дози проти плацебо. Для 68% цих дітей можна встановити індивідуально ефективну дозу метилфенідата (у середньому 30 мг/добу). 11% дітей настільки добре реагували на плацебо на цій фазі, що спочатку активних ліків відмовили в наступній фазі. (10) Наприкінці 14 місяців симптоми СДУГ значно зменшились у всіх групах. Однак значно більш значне поліпшення виявлено у дітей, які отримували метилфенідат. Середня доза метилфенідата у дітей, які отримували комбіноване лікування, була нижчою (31 мг/добу), ніж у тих, хто отримував лише препарат (38 мг/добу). Що стосується певних аспектів - наприклад, агресивності, соціальної поведінки - комбіноване лікування дало кращі результати, ніж лише поведінкова терапія або “громадська турбота”. Це не стосувалось виключно медикаментозного лікування. Менш сприятливий результат лише поведінкової терапії може частково пояснюватися тим фактом, що лікування поступово з часом прогресувало менш інтенсивно.
В результаті лікування можна було вільно вирішити знову; однак, хоча в групах, які отримували наркотики, близько 85% продовжували приймати метилфенідат, у групі, яка отримувала поведінкову терапію лише під час дослідження, відносно небагато приймали метилфенідат пізніше (лише 44%). Проте, згідно з дослідженням через 10 місяців після дослідження, різні групи стали дуже схожими. (11)
Подальші дослідження
У дворічному рандомізованому дослідженні 103 дитини із СДУГ у віці від 7 до 9 років, які раніше позитивно реагували на метилфенідат, потрапляли в одну з наступних трьох груп: (1) лише метилфенідат, (2) метилфенідат плюс мультимодальне психосоціальне лікування, (3) Метилфенідат плюс тренування уваги. В ході цього дослідження спостерігалося також зменшення симптомів СДУГ у всіх групах. Ефективність метилфенідату не зменшувалась, а відмінності між групами не досягали статистичної значущості. (12)
Існує кілька, в основному коротких, контрольованих досліджень для нових продуктів тривалої дії. У них і Concerta®, і Ritalin® LA значно перевершували плацебо за симптомами СДУГ. 3 Обидва препарати вводять один раз на день. Загалом, Ritalin® LA повинен бути приблизно еквівалентним двічі на день, а Concerta® - триразовому введенню метилфенідату з нетривалим вивільненням. (3)
Інші стимулятори
Є й інші стимулятори, які ефективні при СДУГ, але не схвалені в Швейцарії. Деякі амфетаміни все ще використовуються в США; Крім того, (активний) D-ізомер метилфенідата та інший агент (Атомоксетин, Strattera®) доступні там окремо. Пластир для шкіри з метилфенідатом також нещодавно затверджений у США.
Метилфенідат для дорослих
У деяких людей симптоми СДУГ (або ХКС) не зникають повністю в підлітковому віці. Хоча симптоми гіперактивності та імпульсивності, як правило, покращуються, у дорослих акцент робиться на недостатній увазі та когнітивних проблемах. (13) Однак СДУГ у дорослих набагато менш чітко визначений, ніж дитячий розлад.
Як вже згадувалося раніше, метилфенідат можна використовувати для лікування надмірної сонливості, пов’язаної з нарколепсією у дорослих. Однак метилфенідат не контрольовано порівнювали з модафінілом (Модасоміл®), сьогоднішнім препаратом (15).
Після черепно-мозкових травм - як при СДУГ - може спостерігатися неуважність та гіперактивність. Спроба лікувати цих людей метилфенідатом здається раціональною та очевидною. Однак рандомізовані дослідження з цього приводу настільки малі та методологічно неадекватні, що поки що не можна робити висновків про можливі переваги метилфенідату в даному показанні. (1)
Різні дослідницькі групи займаються заміною кокаїну стимуляторами. Загалом результати невтішні. Специфічне лікування метилфенідатом може мати сенс лише в тому випадку, якщо пацієнти страждають на СДУГ, але це не зменшує споживання кокаїну. (16) У 98 людей, які приймали метадон, деякі з яких були кокаїнозалежними та мали СДУГ, не було відмінностей у симптомах СДУГ із затримкою метилфенідату порівняно з плацебо - і тут також споживання кокаїну не зменшилось із застосуванням метилфенідату. (17)
небажані ефекти
Зловживання та зловживання наркотиками
Ейфоричний, кокаїноподібний ефект метилфенідату тим сильніший, чим швидше блокуються транспортери дофаміну. Швидкість, необхідна для цього, практично може бути досягнута лише за допомогою інтраназального або внутрішньовенного введення. Наприклад, опитування серед дітей шкільного віку в США вказує на можливість зловживання «вітаміном R», в якому 16% заявили, що їх просили або просили торгувати стимуляторами. Також повідомляється про зловживання метилфенідатом у найближчому оточенні, наприклад, у сім'ї дітей, які лікуються. (21)
HKS та ADHD вважаються факторами ризику розвитку наркоманії, особливо якщо постраждалі страждають супутніми порушеннями поведінки. Згідно з мета-аналізом, молоді люди, які отримували стимулятори, рідше зловживають алкоголем або наркотиками. (6)
Дозування та вибір препарату
Спочатку слід застосовувати найнижчі можливі дози несповільненого метилфенідата. Потім дозу слід ретельно титрувати протягом декількох тижнів і не може перевищувати 1 мг/кг/добу. Якщо ранкової дози недостатньо, таблетки можна приймати від 2 до 3 разів. Рішення щодо того, чи слід переходити на затримку лікування, залежить від потреб людини, яка лікується. Якщо порушення особливо турбують вранці, але також зберігаються вдень, Ritalin® LA має переваги завдяки своїй 50% частці «швидкого» активного інгредієнта. Якщо проблеми погіршуються у другій половині дня, ніж вранці, рекомендуються таблетки Concerta ® або Ritalin ® SR. Таблетки Concerta® порівняно великі і їх не легко проковтнути. Капсули Ritalin® LA можна відкривати та приймати, наприклад, у холодній воді або йогурті. Вибір препарату також повинен бути адаптований до побічних ефектів (наприклад, у разі порушення сну). Дітей до 6 років не слід лікувати метилфенідатом.
Необхідна тривалість терапії повинна визначатися індивідуально. Ліки можна скасувати в будь-який час для перерв у терапії або для перевірки необхідності. Для лікування денної сонливості при нарколепсії рекомендуються щоденні дози від 20 до 60 мг, прийняті разом зі сніданком та обідом. (22)
коментар
Наявні сьогодні дослідження показують, що метилфенідат можна розумно використовувати для розладів уваги та гіперактивності у дітей та підлітків - зазвичай як частина концепції мультимодальної терапії. Звичайно, передумовою є те, що діагноз СДУГ або ХКС був адекватно клінічно підтверджений. Принаймні деякі діти більш пильні та спокійні, приймаючи метилфенідат.
Складніше оцінити довгострокові наслідки для навчання, соціальної та дозвіллєвої поведінки. Для того, щоб врахувати сумніви, що зберігаються при психофармакологічному лікуванні дітей, необхідні систематичні дослідження для з'ясування наслідків для професійного та особистого майбутнього, особливо в порівнянні з психотерапевтичними методами.
Відповідно до сучасних знань, можна припустити, що метилфенідат не призводить до зловживання наркотиками. Однак занадто мало відомо про вплив на розвиток центральної нервової системи дитини. Зростання продажів і занепокоєння тим, що діагноз ставлять занадто часто, слід сприймати серйозно на цьому тлі.