Мікробіота кишечника є ключовим каменем між ожирінням матері та розладами

Anne-Laure Barbotin 1, 2 **, Paolo Giacobini 1 і Vincent Prévot 1 *

мікробіота

1 Внутрішнє відділення U1172, лабораторія розвитку та пластики нейроендокринного мозку, дослідницький центр Жана-П'єра Обер, 1, місце Вердена, 59045 Лілль, Франція
2 Інститут репродуктивної біології-сперміології-CECOS, Університетська лікарня Лілля, проспект Ежена Авіне, 59037 Лілль, Франція

Кишкова мікробіота - це екосистема, що складається з мікроорганізмів (переважно бактерій), що живуть у симбіозі зі своїм господарем [1]. Доведено, що його склад може змінюватися залежно від типу дієти [2]. Недавні дослідження показали, що мікробіота надає фізіологічні ефекти, і дисбаланс цього називається дисбіозом [12] (→) може бути причетним до певних патологій, таких як ожиріння [13] (→) або аутизм [3, 4, 14] (→).

(→) Див. Новелу С. Норманда та ін., РС n ° 6-7, червень-липень 2013 р., сторінка 586

(→) Див. «Синтез» Л. Генсера та ін., РС n ° 5, травень 2016 року, сторінка 461

(→) Див. Синтез А. Ель Каутарі та ін., РС n ° 3, березень 2014 р., сторінка 259

Здається, існує також зв’язок між ожирінням матері та виникненням відхилень у розвитку нейрометрії, включаючи, зокрема, розлади аутистичного спектра у дітей [5].

Нещодавнє дослідження Баффінгтона та його колег, опубліковане в Клітинка [6] справді повідомляє, що дієта з високим вмістом жиру, що призводить до ожиріння у вагітних мишей, була пов'язана з порушеннями поведінки, пов'язаними зі зміною мікробіоти у нащадків (Фігура 1).

Дієта з високим вмістом жиру та порушення поведінки. Відповідно до недавнього дослідження, опублікованого в Клітинка [6], порушення соціалізації, що спостерігаються у нащадків мишей, які під час гестації та періоду лактації отримували дієту з високим вмістом жиру, як видається, мають на увазі порушення флори кишечника, що призведе до зміни кишково-мозкового спілкування, головних гравців що було б: штам бактерій Lactobacillus reuteri, окситоцинові нейрони гіпоталамічного паравентрикулярного ядра (NPV) та дофамінові нейрони вентральної тегментальної області (VTA). Однак спосіб дії штаму бактерій на мозок залишається невідомим, а залучення інфекційних нейронів окситоцину.

Вплив материнської дієти та мікробіоти на соціальну поведінку нащадків

Спочатку автори вивчали вплив материнської дієти на нейророзвиток потомства. Для цього самок мишей піддавали дієті з високим вмістом жиру (дієта з високим вмістом жиру, або HFD) обезогенні порівняно з мишами, яким піддавали звичайну дієту протягом 8 тижнів до гестації. Нащадків усіх мишей відлучали через 3 тижні, а потім годували стандартною дієтою. Навички соціалізації молодих мишей вивчали через 4 тижні, використовуючи дослідження поведінки клітини 1. Результати показують, що нащадки жінок, які отримують дієту з високим вмістом жиру, менш товариські, ніж нащадки від дам, яким дають стандартний раціон.

Гіперліпідна дієта матері та модифікація мікробіоти нащадків

Для того, щоб вивчити причинно-наслідковий зв'язок між дієтою з високим вмістом жиру та дисбіозом у нащадків, бактеріальний склад кишечника молодих мишей оцінювали шляхом секвенування 16S РНК, що міститься в їх фекаліях [15] (→).

(→) Див. «Синтез» Дж. Вайссенбаха та А. Сгіра, сторінка 937 цього випуску

Цей аналіз виявляє, що мікробіота немовлят, народжених від матерів, які піддаються гіперліпідній дієті, менш диверсифікована, підтверджуючи тим самим, що дисбіоз матері, спричинений типом дієти, передається потомству.

Хоча склад мікробіоти унікальний для кожної особини, оскільки миші є копрофагами, мікробіота мишей, що мають одну клітку, переноситься від однієї особини до іншої. Таким чином, для того, щоб визначити, чи можна уникнути виникнення поведінкових розладів, збалансувавши мікробіоти, проводили експерименти спільного проживання між нащадками самок мишей, які отримували два типи дієти. Результати показують, що спільне проживання відновлює збалансований філогенетичний профіль мікробіоти у нащадків мишей, які піддавалися гіперліпідній дієті. З іншого боку, виявляється, спільне проживання мишей також запобігає появі розладів соціалізації.

Однак автори показали, що в експериментах з перенесенням мікробіоти калу (від потомства мишей, які піддаються дієті з високим вмістом жиру або класичної дієти) мишам аксенівбез мікробів), що існувало вікно нейророзвитку, під час якого відновлення мікробіоти значно покращило соціальну поведінку. Дійсно, лише миші, які отримали фекальну мікробіоти (від нащадків мишей, які піддавались класичній дієті) через 4 тижні після народження (під час відлучення), демонструють нормальну соціалізацію, тоді як пізніший прийом мікробіоти (через 8 тижнів) не дає змінити свою поведінку.

Ідентифікована бактерія: Lactobacillus reuteri

Метагеномний аналіз калу молодих мишей виявляє, що кількість певних видів особливо зменшується в мікробіоті нащадків мишей, які піддаються гіперліпідній дієті. Серед них, Lactobacillus reuteri виявляється найбільш суттєво ураженим видом, концентрація якого в 9 разів нижча, ніж у мікробіоти референтної популяції.

Потім автори припускають, що якщо дефіцит в L. reuteri відповідає за появу поведінкових та соціалізаційних розладів, його повторне впровадження в мікробіоти може виправити ці симптоми. Для того, щоб перевірити цю гіпотезу, L. reuteri був доданий у воду, яка була доступна для молодих цуценят під час відлучення, це протягом 4 тижнів. Серед мишей від матерів, які піддавались дієті з високим вмістом жиру, ті, хто отримував збагачену водою L. reuteri показати кращу соціалізацію. Крім того, при введенні живого штаму L. reuteri покращує соціалізацію мишей, інтродукція неактивного (теплозахищеного) штаму або інших видів Lactobacillus не змінює поведінку, підтверджуючи тим самим специфічність L. reuteri для запобігання виникненню розладів.

Однак поліпшення поведінки стосується не всіх симптомів, виявлених при РАС. Справді, здається, мікробіота кишечника не впливає на повторювану поведінку, а лише покращує симптоми, пов'язані з дефіцитом у спілкуванні та соціальній взаємодії.

Механізм дії L. reuteri

У 2013 році Poutahidis та ін. показали це L. reuteri підвищений рівень окситоцину [8]. Окситоцин, який іноді називають "гормоном прихильності", як відомо, відіграє ключову роль у соціальній поведінці [9], але також за його наслідком для аутичних синдромів [10]. Поліпшення симптомів шляхом L. reuteri отже, було б пов’язано зі збільшенням цього гормону. Оскільки окситоцин секретується нейронами, розташованими в паравентрикулярному ядрі (NPV) гіпоталамуса, ця гіпотеза була перевірена шляхом порівняння кількості клітин, що експресують окситоцин на рівні NPV. Результати показують зменшення кількості нейронів, імунореактивних на окситоцин, у мишей, отриманих від мишей, які отримували дієту з високим вмістом жиру, порівняно з мишами, яким давали стандартну дієту; ця спостережувана різниця не пояснюється загальним зменшенням кількості нейронів, яке було подібним між двома групами. Крім того, цю знижену імунореактивність можна виправити шляхом повторного введення L. reuteri.

Окситоцинові нейрони NPV потрапляють у вентральну тегментальну область (VTA). Відомо, що ця область мозку належить до мезолімбічної дофамінергічної системи винагород, і тому бере участь у соціальній поведінці. Окситоцин активує дофамінергічні нейрони, розташовані в ATV у мишей та людей, полегшуючи процеси соціалізації. Виходячи з передумови, що соціальна взаємодія може активувати дофамінергічну систему винагороди через ініціюючи потенціали синаптичної дії в нейронах ATV, автори провели порівняльне електрофізіологічне дослідження тривалої потенціації (ПТЛ), викликане соціальними взаємодіями. Результати цього експерименту показують, що соціальна новизна (зустріч з двома незнайомими мишами) викликає PTL у дофамінергічних нейронах у контрольних мишей, тоді як у мишей не спостерігалося змін у самок, які піддавались гіперліпідній дієті. Отже, соціальні взаємодії активують мезолімбічну систему винагороди у контрольних мишей.

Крім того, автори продемонстрували, що PTL, подібний до того, який спостерігався у контрольних мишей, можна відновити обробкою L. reuteri. Механізм дії L. reuteri мабуть, пов'язане з підвищеним рівнем окситоцину, тому автори перевірили ефект лікування безпосередньо на основі введення окситоцину для корекції поведінкових порушень. Хоча використання внутрішньоносового окситоцину не індукує PTL, комбінація окситоцину в поєднанні із соціальною взаємодією сприяє відновленню нейрональної активації, що свідчить про існування необхідного синергетичного ефекту. Окситоцин та дофамін у процесі соціалізації.

Таким чином, аутичні розлади, що спостерігаються у потомства мишей, які піддаються дієті з високим вмістом жиру, як видається, включають нейрони окситоцину та синаптичні зв’язки, які вони створюють на рівні ATV.

висновок та перспективи

Ці результати дають нове розуміння механізму, за допомогою якого зміна мікробіологічної екосистеми, спричинена дієтою з високим вмістом жиру, може вплинути на нейророзвиток нащадків щодо нейрональних змін. Подібно до попереднього дослідження, яке показало переваги використання пробіотиків у моделі миші з аутичним синдромом [11], ці останні результати свідчать про те, що L. reuteri як кандидат на більш конкретне покращення розладів соціалізації [6]. Таким чином, ці результати пропонують нові терапевтичні перспективи щодо інтересу пробіотиків як потенційного неінвазивного лікування. Однак майбутні дослідження потребуватимуть визначення, чи можна ці висновки застосувати до людини. Дійсно, мікробіота має велику функціональну стійкість, що частково може пояснити суперечливі результати досліджень, що стосуються причинно-наслідкових зв’язків між мікробіотою та патологіями, а отже, щодо зацікавленості використання пробіотиків у патології людини.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Досліджувана тварина розміщується в центрі клітини з 3 відділеннями і може вільно пересуватися або до порожніх відділень, або до тієї, що містить іншу мишу, таким чином, можна виміряти час, проведений у кожному відділенні, а отже, перевагу щодо взаємодія [7].

Список літератури

  1. Landman C, Quévrain E. Кишкова мікробіота: опис, роль та фізіопатологічне значення. Rev Med Internal 2016; 37: 418–423. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Тремаролі V, Бекхед Ф. Функціональні взаємодії між мікробіотою кишечника та метаболізмом господаря. Природа 2012; 489: 242–249. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Galley JD, Bailey M, Kamp Dush C, et al. Ожиріння матері пов’язане зі змінами мікробіому кишечника у дітей раннього віку. PLoS One 2014; 9: e113026. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Ma J, Prince AL, Bader D, et al. Дієта матері з високим вмістом жиру під час вагітності постійно змінює мікробіом нащадків у моделі приматів. Nat Commun 2014; 5: 3889. [PubMed] [Google Scholar]
  5. Connolly N, Anixt J, Manning P, et al. Фактори ризику метаболічного обміну у матері із розладом аутистичного спектру: аналіз електронних медичних записів та пов’язаних даних про народження. Аутизм Res 2016; 9: 829–837. [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Buffington SA, Di Prisco GV, Auchtung TA та ін. Відновлення мікроорганізмів зменшує соціальний та синаптичний дефіцит дітей, спричинений материнською дієтою. Осередок 2016; 165: 1762–1775. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Silverman JL, Yang M, Lord C, et al. Аналізи поведінкового фенотипування для мишачих моделей аутизму. Nat Rev Neurosci 2010; 11: 490–502. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Poutahidis T, Kearney SM, Levkovich T, et al. Мікробні симбіонти прискорюють загоєння ран за допомогою нейропептидного гормону окситоцину. PLoS One 2013; 8: e78898. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Дональдсон З.Р., Янг ЖЖ. Окситоцин, вазопресин та нейрогенетика соціальності. Наука 2008; 322: 900–904. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Лерер Е, Леві С., Саломон С. та ін. Зв'язок між геном рецептора окситоцину (OXTR) та аутизмом: взаємозв'язок із шкалами адаптаційної поведінки Вайнленда та пізнанням. Мол Психіатрія 2008; 13: 980–988. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, et al. Мікробіоти модулюють поведінкові та фізіологічні відхилення, пов'язані з порушеннями розвитку нервової системи. Осередок 2013; 155: 1451–1463. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Норманд S, Secher T, Chamaillard M. Дисбіоз, нова сутність в медицині?. Med Sci (Париж) 2013; 29: 586–589. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Genser L, Poitou C, Brot-Laroche E, et al. Порушення проникності кишечника: відсутність зв'язку між дисбіозом та запаленням при ожирінні? Med Sci (Париж) 2016; 32: 461–469. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  14. El Kaoutari A, Armougom F, Raoult D, Henrissat B. Мікробіота кишечника та перетравлення полісахаридів. Med Sci (Париж) 2014; 30: 259–265. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Вайссенбах Дж., Сгір А. Мікробіота і метагеноміка. Med Sci (Париж) 2016; 32: 937–943. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Дієта з високим вмістом жиру та порушення поведінки. Відповідно до недавнього дослідження, опублікованого в Клітинка [6], порушення соціалізації, що спостерігаються у нащадків мишей, які під час гестації та періоду лактації отримували дієту з високим вмістом жиру, як видається, мають на увазі порушення флори кишечника, що призведе до зміни кишково-мозкового спілкування, головних гравців що було б: штам бактерій Lactobacillus reuteri, окситоцинові нейрони гіпоталамічного паравентрикулярного ядра (NPV) та дофамінові нейрони вентральної тегментальної області (VTA). Однак спосіб дії штаму бактерій на мозок залишається невідомим, а залучення інфекційних нейронів окситоцину.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.