Мітохондріальне окислення жирних кислот та метаболічні захворювання - Інститут Кочін

Керівник: Каріна Прип-Буус

Контакт: [email protected] - тел .: +33 1 53 73 27 04

захворювання

Цілі

У печінці та скелетних м’язах зниження здатності окислювати довголанцюгові жирні кислоти (LCFA) та ектопічне накопичення ліпідів можуть брати участь у розвитку інсулінорезистентності, що є основною характеристикою ожиріння та діабету типу 2. Коли споживання ліпідів перевищує окислювальний ємність тканин, токсичні похідні ліпідів накопичуються та перешкоджають передачі сигналів інсуліну, викликаючи інсулінорезистентність. Партнерство CPT1/малоніл-КоА є харчовим «датчиком», роль якого полягає у контролі потоку окислення LCFA відповідно до відносної доступності цих речовин та глюкози. Однак ця роль залишається продемонструвати в різних фізіопатологічних ситуаціях. Тому наш проект спрямований на встановлення фізіопатологічної важливості контролю активності CPT1 за допомогою малоніл-КоА у печінці та скелетних м’язах, двох тканинах-мішенях для дії інсуліну.

Група

Корінн Вонс (PU-PH AP-HP Bondy), Нада Хелмі (хірург, дисертація триває), Еліска Ваврова (дисертація триває), Вероніка Ленуар (інженер-дослідник)

Теми досліджень

На м’язовому рівні, ми показали, що міотрубки, що експресують конститутивно активний CPT1 (CPT1mt, нечутливий до інгібуючого ефекту малоніл-КоА), збільшують їх окислення ліпідів та захищають від резистентності до інсуліну, викликаної ліпотоксичними жирними кислотами (Henen 2010). Цей „захисний” ефект окислення ліпідів, добре встановлений in vitro, залишається дуже суперечливим in vivo. Застосовуючи підхід електротрансферу in vivo, ми щойно показали, що експресія CPT1mt у передніх гомілках мишей збільшує окислення ліпідів та призводить до ремоделювання м’язів у напрямку до більш окисного фенотипу, що імітує фізичні вправи (Henic 2015). Наша мета зараз - визначити, використовуючи м’язоспецифічний та індуцибельний підхід до трансгенезу (система LoxP-Cre), чи має експресія м’язів CPT1mt сприятливий чи шкідливий вплив на чутливість до інсуліну на різних моделях тварин.

На рівні печінки, ми показали, за допомогою аденовірусного підходу, що експресія CPT1mt в печінці ожирілих тварин знижує непереносимість глюкози та резистентність до інсуліну, не змінюючи стеатоз печінки. Ці сприятливі ефекти пов’язані зі зменшенням печінкової ліпотоксичності та кращою передачею інсуліну в печінці (Monsénégo 2012). Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), яка включає всі неалкогольні ураження печінки, починаючи від ізольованого (оборотного) стеатозу і закінчуючи стеатотичним гепатитом (НАСГ), є печінковим проявом метаболічного синдрому. У співпраці з клініцистами відділу травної та ендокринної хірургії CHU Жаном Вердьє (Bondy) ми зараз вивчаємо потенційну когорту пацієнтів із ожирінням, оперованих для баріатричної хірургії, чи є печінкові зміни в обміні ліпідів та/або мітохондріальними розвиток НАФЛД (Helmy 2014).

Видатні публікації

Рамачандран Д, Клара Р, Феделе С, Мішель Л, Буркард Дж, Кауфман С, Діас А.А., Вайсфельд Н, Де Бок К, Прип-Буус С, Langhans W, Mansouri A. Посилення окиснення жирних кислот ентероцитів у мишей впливає на глікемічний контроль залежно від харчового жиру. Sci Rep. 2018 липень 17; 8 (1): 10818

Bricambert J, Alves-Guerra MC, Esteves P, Прип-Буус С, Бертран-Мішель J, Гійо H, Chang CJ, Vander Wal MN, Canonne-Hergaux F, Mathurin P, Raverdy V, Pattou F, Girard J, Postic C, Dentin R. Гістондеметилаза Phf2 діє як молекулярний контрольний пункт для запобігання НАЖХП. прогресування під час ожиріння. Nat Common. 2018 29 травня; 9 (1): 2092.

Bellini L, Campana M, Rouch C, Chacinska M, Bugliani M, Meneyrol K, Hainault I, Lenoir V, Denom J, Véret J, Kassis N, Thorens B, Ibberson M, Marchetti P, Blachnio-Zabielska A, Cruciani-Guglielmacci VS, Прип-Буус С, Magnan C, Le Stunff H. Захисна роль осі ELOVL2/докозагексаєнової кислоти в індукованому глюколіпотоксичністю апоптозі в бета-клітинах гризунів та острівцях людини. Діабетологія. 2018 травня 12. у пресі

Барайбар М.А., Hyzewicz J, Rogowska-Wrzesinska A, Bulteau AL, Прип-Буус С, Батлер-Браун G, Friguet B. Порушення енергетичного метаболізму стареючих клітин м'язів-супутників пов'язане з окислювальними модифікаціями гліколітичних ферментів. Старіння (Олбані, Нью-Йорк). 2016 грудня 4; 8 (12): 3375-3389.

Капель F, Чераїті N, Acquaviva C, Hènes C, Bertrand-Michel J, Vianey-Saban C, Прип-Буус С, Моріо Б. Олеат залежно від дози регулює метаболізм пальмітату та передачу сигналів інсуліну в міотрубках C2C12. Олеат залежно від дози регулює метаболізм пальмітату та передачу сигналів інсуліну в міотрубках C2C12. Biochim Biophys Acta. 2016 грудня; 1861 (12 балів): 2000-2010

Ваврова Е, Ленуар V, Алвес-Герра MC, Денис Р.Г., Кастель Дж, Есноус С, Дік Дж.Р., Луке С, Мецгер Д, Буйо, Прип-Буус С. Експресія м’язів малоніл-КоА-нечутливого карнітину пальмітоїлтрансферази-1 захищає мишей від інсулінорезистентності, індукованої дієтою, з високим вмістом жиру/сахарози. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016 вересня 1; 311 (3): E649-60.

Popineau L, Morzyglod L, Carré N, Caüzac M, Bossard P, Прип-Буус С, Ленуар V, Рагацзон B, Фово V, Роберт L, Гійо S, Postic C, Комацу M, Canonne-Hergaux F, Guillou H, Burnol AF. Роман Grb14-опосередкована перехресна розмова між інсуліном та шляхами p62/Nrf2 регулює ліпогенез печінки та селективну резистентність до інсуліну. Mol Cell Biol. 2016 липень 29; 36 (16): 2168-81.

Pinel A, Rigaudière JP, Laillet B, Pouyet C, Malpuech-Brugère C, Прип-Буус С, Morio B, Capel F. N-3PUFA диференційовано модулює індуковану пальмітатом ліпотоксичність через зміни його метаболізму в клітинах м’язів C2C12. Biochim Biophys Acta. 2016 січня; 1861 (1): 12-20.

Rent X, Paradis V, Hénie C, Vion AC, Colnot N, Guerin CL, Devue C, On S, Scetbun J, Romain M, Paul JL, Rothenberg ME, Marcellin P, Durand F, Bedossa P, Прип-Буус С, Баге Е, Стаелс Б, Булангер СМ, Тедгуї А, Рауто ПЕ. МікроРНК-21 печінки надмірно експресується при неалкогольному стеатогепатиті та сприяє захворюванню на експериментальних моделях, інгібуючи експресію PPARα. Кишечник. 2016 листопад; 65 (11): 1882-1894

Генік С, Мансурі А, Ваврова Е, Ленуар V, Пором A, Esnous C, Ramond E, Жирар Дж, Буйо Ф, Прип-Буус С, Коен І. Збільшення окислення жирних кислот у м’язах мітохондрій призводить до ремоделювання скелетних м’язів до окисного фенотипу. FASEB J. 2015 29 (6): 2473-83

Мансурі A, Пачеко-Лопес G, Ramachandran D, Арнольд M, Leitner C, Прип-Буус С, Langhans W, Morral N. Посилення окислення жирних кислот у мітохондріях печінки стимулює їжу у мишей, позбавлених їжі. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015 308 (2): R131-7.

Хелмі Н, Прип-Буус С, Фонс С, Ленуар В., Abou-Hamdan A, Guedouari-Bounihi H, Lombès A, Bouillaud F. Окислення сірководню мітохондріями печінки людини. Оксид азоту. 2014 вересня 15; 41: 105-12.

Dahmani R, Just PA, Delay A, Canal F, Finzi L, Прип-Буус С, Lambert M, Sujobert P, Buchet-Poyau K, Miller E, Cavard C, Marmier S, Terris B, Billaud M, Perret C. Нова ізоформа LKB1 посилює метаболічну активність AMPK та проявляє онкогенні властивості. Онкоген. 2014 34 (18): 2337-46.

Коллін де л'Гортет А, Зеррад-Сааді А, Прип-Буус С, Фово V, Хелмі Н., Зіол М, Приходь C, Billot K, Baud V, Gilgenkrantz H, Guidotti JE. Введення GH рятує порушення регенерації жирової тканини печінки шляхом відновлення дефіциту GH/EGFR. Ендокринологія. 2014 155 (7): 2545-54.

Monsénégo J, Mansouri A, Akkaoui M, Lenoir V, Esnous C, Фово V, Таверньє V, Жирар Дж, Прип-Буус С. Посилення окислювальної здатності жирових кислот мітохондріальних жирів у мишей із ожирінням покращує чутливість до інсуліну незалежно від стеатозу печінки. J Гепатол. 2012 56 (3): 632-9.

Cherbuy C, Guesnet P, Morel MT, Kohl C, Thomas M, Duée PH, Прип-Буус С. Метаболізм олеатів в ентероцитах свиней характеризується підвищеною швидкістю окислення за наявності високої швидкості етерифікації протягом двох днів після народження. J Nutr. 2012 142 (2): 221-6.

Генік С, Мансурі А, Фумі Г., Ленуар V, Жирар Дж, Буйо Ф, Прип-Буус С, Коен І. Посиленого окислення жирних кислот в мітохондріях достатньо для захисту клітин скелетних м’язів від індукованого пальмітатом апоптозу. J Biol Chem. 2010 285 (47): 36818-27.

Колишні члени

Керол Хенес - доктор філософії (2007-2010)

Ізабель Коен - CR (2004-2010)

Абделак Мансурі - Post-Doc (2008-2011)

Джулія Монсенего - доктор філософії (2009-2012)

Кетрін Еснус - помічник інженера (2001-2015)

Фінансова підтримка

Ці дослідницькі програми підтримуються AFEF (Французька асоціація етюдів дю Фуа), SFD (Société Francophone du Diabète) та CORDDIM-Ile de France.