М’язова дистрофія Емері-Дрейфусса в Університеті рідкісних хвороб
Ленуца Попа
Клінічне визначення
М'язова дистрофія Емері - Дрейфа (ДМЕД) - рідкісне генетичне захворювання, спричинене генетично обумовленою недостатністю двох типів білків цитоскелета: емеріну та пластин.
Емерин - багатий на серин білок цитоскелета, розташований на внутрішній мембрані ядра поперечносмугових (скелетних) та клітин м’язів міокарда, допомагаючи підтримувати стабільність ядерної структури та функціонування, особливо в м’язах, що вкрай необхідні за рахунок скорочувальних рухів - суворого розслаблення та збільшення потоку кальцію.
Ламіни А і С є білками ядерної мембрани, які взаємодіють з емеріном, а також забезпечують прикріплення ядра до плазматичної мембрани і розташування всередині клітини.
Залежно від типу дефіцитного білка, декілька подібних форм захворювання були описані як спосіб клінічного прояву, але спричинені дефектами різних генів, що знаходяться в різних хромосомах (гетерогенність локусу) і передаються за різними схемами.
З них найпоширенішою формою є м’язова дистрофія (ДМ), спричинена мутаціями гена DMED, гена, розташованого в Х-комосомі (Xq 28), який кодує синтез білка емерин.
Частота захворювання
Частота цієї форми СД становить 1/100000 осіб.
Генетичні аспекти
Мутації гена DMED (виявлено понад 70), а також мутації гена LMN. Уражаються скелетні м’язи плечей, рук, ніг (малогомілкової мускулатури) та шиї, при яких відбувається атрофія м’язів (прогресуюче зникнення м’язових волокон, що складають м’язи, і їх заміщення волокнистою та жировою тканиною), а також контрактури та втягування сухожиль. порочні та дисфункціональні положення залучених сегментів (кінцівок, шийного відділу хребта). У клітинах міокарда білок емерин асоціюється з інтеркалярними дисками, отже, вираженість серцевих проявів, наявних у цих пацієнтів (порушення серцевої провідності).
Захворювання передається за рецесивною моделлю, пов’язаною з Х-хромосомою, в якій матері є носіями, часто без ознак захворювання, переважно вражаючи хлопчиків. Х-зчеплені рецесивні гени частіше зустрічаються в одній із Х-хромосом матері.
Однак унаслідок рандомізації Х-хромосоми захворювання може виникнути у 10-20% жінок із дискретною м'язовою слабкістю та/або кардіоміопатією.
У постраждалих сім'ях хвороба може пропустити покоління. У випадках без сімейної історії це може статися в результаті мутації de novo.
Такі самі клінічні прояви можуть бути викликані мутаціями ламінарного гена A/C (LMNA), гена, розташованого в хромосомі 1q21.3, який експресується на пізніх стадіях ембріонального розвитку у всіх тканинах, крім еритроцитів.
У цих випадках хвороба передається за аутосомно-домінантною моделлю (АД) від одного постраждалого батька або рідше за ситуацією з аутосомно-рецесивною моделлю (АР), в якій обоє батьків є носіями мутації. Частота цих форм СД при передачі АД або АР, спричинених дефіцитом ламінарного білка A/C, невідома.
Ознаками, що диференціюють форму AD, обумовлену дефіцитом ламінату A/C, від форми, пов'язаної з Х-хромосомою (DMED від дефіциту емерину), є:
• зазвичай нижча ступінь вираженості скелетних проявів
• переважне залучення нижніх кінцівок
• м’язова слабкість, що спостерігається до скорочень та ретракцій сухожиль
• частіша асоціація кардіоміопатії та серцевої недостатності.
У гомозиготних форм дефіциту LMNA, рідкісних форм із схемою передачі AR, при яких захворювання успадковується від обох батьків, фенотип важкий, що проявляється: гіпокінезією плода (повільними внутрішньоутробними рухами плода), гіпоплазією легенів та артрогрипозом (жорсткість суглобів) присутній від народження.
Клінічні ознаки
Клінічна картина захворювання має різну ступінь тяжкості від однієї людини до іншої. Це може початися в будь-якому віці. Перші ознаки зазвичай проявляються в дитинстві, частіше після 10 років і представлені в порядку:
• скорочення ахіллових сухожиль та ліктів з раннім початком
• явна порушення координації рухів кінцівок
• втрата рухливості суглобів
• скутість (скутість) шийного відділу хребта
• неможливість згинання шиї
• м’язова слабкість в малогомілкової м’язах ніг та м’язів рук
• приватна прогулянка на вершинах (оцифрована)
• запально-нижньощелепна грудина (глибока)
• іноді важка серцева аритмія (з підвищеним ризиком раптової смерті).
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Діагноз захворювання базується на клінічному обстеженні та результатах додаткових обстежень, які включають:
визначення концентрації ферментів у м’язах у сироватці крові (можливо, нормальної)
Біопсія м’язів та гістологічне дослідження, проведене за допомогою оптичного мікроскопа (підкреслює появу міопатії: м’язові волокна змінних розмірів, частіше волокна I типу, маленькі, з великою кількістю ядерців; чергування атрофічних волокон, некроз та ендомізіальний фіброз) та в електронному вигляді (виділяє розриви на рівні клітинної мембрани). Імуногістохімічні методи та дослідження специфічних антитіл дозволяють ідентифікувати дефектний білок.
ЕКГ (ознаки: синусова брадикардія, тривалий інтервал PR, повний блок A-V)
ДНК-аналіз (дозволяє визначити діагноз захворювання).
Генетичні поради
Генетичне консультування є корисним для оцінки ризику розвитку захворювання у нового члена сім'ї. У постраждалих сім'ях хлопчики можуть хворіти, а дівчата - переносчиками. Хлопчик від матері, яка переносить мутацію, має 50% ризик успадкувати мутацію і, отже, розвинути хворобу. 50% дівчат також можуть бути носіями. Усі дочки батька з ДМЕД несуть мутацію і, таким чином, можуть передати хворобу своїм нащадкам.
У разі форм з аутосомною передачею ризик рецидиву захворювання у потомства різний, залежно від типу гена. Якщо ген є домінантним, ризик становить 50% для кожного з дітей, якщо ген рецесивний, ризик становить 25% для кожної вагітності.
Пренатальна діагностика
Теоретично це можливо, це показано в сім'ях з позитивною історією та мутацією, що характеризується у членів сім'ї, і складається з молекулярних тестів для ідентифікації мутації.
Еволюція та прогноз
Еволюція хвороби повільна, прогресуюча. М'язова слабкість, перша ознака і водночас суттєва ознака захворювання, підкреслюється з віком, визначаючи втрату в часі м'язової функції та здатності виконувати певні рухи. Атрофія м’язів також прогресує. Ураження серця постійні.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Лікування цих форм СД полягає, як і при інших захворюваннях м’язів, при:
• регулярні фізичні вправи
• антиаритмічні засоби або кардіостимулятор за необхідності
Внутрішньом’язових ін’єкцій уникають.
Повсякденне життя
Деякі форми зберігають фізичні здібності пацієнта на довший час, інші мають швидко виснажливий розвиток.