Модуль терапії антибіотиками L - PDF Завантажити безкоштовно
Модуль: Антибіотикотерапія, версія 3.04
ЗМІСТ РОЗДІЛ 1: ВСТУП ДО АНТИБІОТИКИ. 5 1.1. ВСТУП. 5 1.2. ЦІЛІ. 5 1.3. ПРОФІЛАКТИЧНЕ І ЕМПІРІЙНЕ ЛІКУВАННЯ. 6 1.4. КРИТЕРІЇ ДЛЯ ВИБОРУ АНТИБІОТИКА. 6 1.5. АНОТАЦІЯ. 8 ГЛАВА 2: РІЗНІ КЛАСИ АНТИБІОТИКІВ. 9 2.1. ВСТУП. 9 2.2. ЦІЛІ. 9 2.3. Ss-LACTAMES: Пеніциліни та похідні. 10 2.4. Ss-ЛАКАМИ: ЦЕФАЛОСПОРИНИ. 12 2.5. ТЕТРАЦИКЛІНИ. 13 2.6. МАКРОЛІДИ. 14 2.7. ХІНОЛОНИ (ФЛУОР- АБО FQ). 15 2.8. ЛІНКОЗАМІНИ. 16 2.9. СУЛЬФОНАМІДИ. 16 2.10. АНОТАЦІЯ. 18 РОЗДІЛ 3: ФАРМАКОКІНЕТИКА ТА ФАРМАКОДИНАМІКА. 19 3.1. ВСТУП. 19 3.2. ЦІЛІ. 19 3.3. ФАРМАКОКІНЕТИКА. 20 3.4. ФАРМАКОДИНАМІКА. 21 3.5. АНОТАЦІЯ. 23 ГЛАВА 4: БАКТЕРІАЛЬНА ОПІРНІСТЬ. 25 4.1. ВСТУП. 25 4.2. ЦІЛІ. 25 4.3. ПРИРОДНИЙ І НАБУТИЙ ОПІР. 26 4.4. МЕХАНІЗМИ НАБУТТЯ БАКТЕРІАЛЬНОЇ ОПІРНОСТІ. 27 1
ЗМІСТ 4.5. АНОТАЦІЯ. 28 СЛОВНИК. 29 2
ТАБЛИЦЯ МАЛЮНКІВ Рисунок 1: Місце дії основних БА. 17 Рисунок 2: Час напіввиведення цефуроксиму. 21 Рисунок 3: Оцінка активності АБ in vivo. 22 Рисунок 4: Еволюція стійкості Streptococcus pneumoniae у Бельгії. 26 3
Глава 1: Вступ до антибіотиків 1.1. Вступ Перший антибіотик (АБ) був відкритий у 1929 році Флеммінгом, який помітив пригнічення росту колонії грибка пеніцилію. Лише в 1941 р. (Друга світова війна) пеніцилін стали широко застосовувати. Антибіотик - це препарат, отриманий з мікроорганізмів або синтетичний, який має інгібуючі властивості на ріст і розмноження бактерій (бактеріостатичний) або здатний знищувати їх (бактерицид). АВ діють одночасно із захисними механізмами організму (див. Модуль «Інфекція») для усунення збудника. Руйнуючи його або пригнічуючи його ріст, АБ роблять його більш вразливим до захисних механізмів організму. 1.2. Завдання До кінця цього розділу ви повинні вміти: 1. знати визначення бактеріостатичного та бактерицидного антибіотика (АБ); 2. порівняти профілактичну та емпіричну абтерапію, а також АБ вузького та широкого спектра дії; 3. пояснити різні критерії, що стосуються вибору антибіотика. 5
ВСТУП ДО АНТИБІОТИКІВ На анатомічному рівні: залежно від місця зараження, оскільки не всі АВ досягають усіх тканин і рідин з однаковою ефективністю (центральна нервова система, кісткова тканина та простата викликають проблеми); На рівні безпеки: хороша переносимість (побічні ефекти препарату ab слід порівнювати з його ефективністю), лікарські взаємодії (ab не повинні представляти небезпечних взаємодій з іншими лікарськими засобами, які приймає пацієнт одночасно); На економічному рівні: якщо зараження можна контролювати кількома АБ, правомірно вибрати той, який має меншу вартість. «Контрольний список» антибіотиків із 10 питань, які слід задати собі перед початком АБтерапії, не марний у цьому виборі: 1. Чи необхідне емпіричне лікування першого ряду? 2. Чи був бактеріологічний діагноз отриманий за зразком? 3. Чи справді вказаний АВ? 4. Про який мікроорганізм йдеться? 5. Який АВ буде найбільш підходящим? 6. Чи необхідна асоціація ab? 7. Який шлях введення має найбільший сенс? 8. Яке найкраще дозування? 9. Чи слід змінювати початкову терапію АВ першої лінії? 10. Яка оптимальна тривалість абтерапії? 7
ВСТУП ДО АНТИБІОТИКИ 1.5. Резюме Підсумовуючи, що слід пам’ятати: Антибіотик - це препарат, який має інгібуючі властивості на ріст і розмноження бактерій (бактеріостатичний) або здатний їх знищувати (бактерицид). Профілактична антибіотикотерапія захищає людину превентивно від певного збудника, тоді як емпірична антибіотикотерапія полягає у призначенні АБ на основі клінічної оцінки, і це за відсутності лабораторних результатів. Остаточне лікування вводять, як тільки патоген ідентифікується і ab вибирається відповідно до нерезистентності мікроба до нього. АВ вузького спектру активні щодо обмеженої кількості патогенів. АБ широкого спектра дії діють проти кількох основних груп різних патогенів. Для правильного вибору антибіотика слід враховувати всі наступні аспекти: бактеріологічний, фармакокінетичний, клінічний, анатомічний, безпечний та економічний. 8
Глава 2: Різні класи антибіотиків 2.1. Вступ У цьому розділі ми розглянемо основні класи АБ, а саме: ß-лактами (бактерициди), пеніциліни та цефалоспорини, тетрацикліни (бактеріостатики), макроліди (бактеріостатики), хінолони (бактерициди), лінкозаміни (бактеріостатики) та сульфаніламіди (бактерициди). 2.2. Завдання До кінця цього розділу ви повинні мати можливість: 1. знати спектр дії та основні ознаки класів антибіотиків (головним чином пеніцилінів та цефалоспоринів); 2. вміти пояснити спосіб їх дії; 3. назвати їх суттєві побічні ефекти та протипоказання. 9
РІЗНІ КЛАСИ АНТИБІОТИК Молекули, що продаються в Бельгії, наведені в наступній таблиці. Основні пеніциліни, що продаються в Бельгії Тип пеніциліну Природні пеніциліни Пеніциліни, стійкі до пеніциліназ Молекула Пеніцилін G і V Оксацилін Клоксацилін Зареєстроване ім’я Пенадур, Пеніцилін, Ріксапен, Пені-оральний. Пенстафо. Пенстафон. Пеніциліни широкого спектру дії Флуклоксацилін Ампіцилін Флоксапен, Стафіцид. Комбінації пентрексилу Амоксицилін Амоксицилін/Клавуланова кислота Тикарцилін/Клавуланова кислота Піперацилін/Тазобактам Кламоксил, Новабритин, Амоксипен, Флемоксин, Гіконціл. Аугментин, Аугментин Ретард, Клавуцид. Тиментин. Тазоцин. Комбінація амоксицилін/клавуланова кислота (інгібітор ß-лактамази) також дозволяє охоплювати мікроби, що продукують ß-лактамази, такі як: Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, певні стафілококи, деякі штами Haemophillus influenzae та Neisseria fragonerogeroes. Основними побічними ефектами цієї комбінації, крім алергії, є шлунково-кишкові розлади та дуже рідкісні гепатити (ймовірно, через клавуланову кислоту). 11
РІЗНІ КЛАСИ АНТИБІОТИК Молекули, що продаються в Бельгії, наведені в наступній таблиці. Основні цефалоспорини, що продаються в Бельгії Тип цефалоспоринів 1-е покоління Молекула цефадроксил Зареєстроване найменування Duracef цефалексин Цефарексин цефатризин Цефаперос цефазолін Цефацидал 2-го покоління цефарадин цефаклор Велосеф Цеклор цефамандол Мандол цефаксунід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафанід Цефафадін Цефафанід Цефафанід Цефафафін Цефанід Цефанід 4 покоління цефтріаксон цефепім Росефін Максипім 2.5. Тетрацикліни Їх основними показаннями є мікоплазми та хламідії, проти яких вони особливо активні. З іншого боку, існує значний опір пневмококів. Механізм їх дії - пригнічення синтезу білка. Тетрацикліни вважаються бактеріостатичними. 13
РІЗНІ КЛАСИ АНТИБІОТИКІВ На практиці їх застосування обмежується мікробами, стійкими до поширених антибіотиків, опосередкованою IgE алергією на ß-лактами або пневмоцистоцією. Механізм їх дії: сульфаніламіди є бактеріостатичними агентами, які пригнічують синтез бактеріальної фолієвої кислоти, необхідного елементу для росту клітин. У поєднанні з триметопримом, який також пригнічує синтез бактеріальної фолієвої кислоти, вони мають синергічну бактеріостатичну активність. Основними їх побічними ефектами є: шкірні висипання, шлунково-кишкові розлади. Молекулами, що продаються в Бельгії, є: Eusaprim, Bactrim. Місце дії основних АБ узагальнено на наступному малюнку. Рисунок 1: Місце дії основної АВ 17
РІЗНІ КЛАСИ АНТИБІОТИКИ 2.10. Резюме Підсумовуючи, винос: Пеніциліни використовуються для лікування стрептококової ангіни, стафілокока (MSSA) та пневмококів. Додавання інгібітора β-лактамази, такого як клавуланат, дозволило розширити спектр пеніцилінів, серед іншого, до ентеробактерій. Цефалоспорини (1-е, 2-е, 3-е і 4-те покоління) використовуються для лікування грамових (+) коків з, як правило, зміщенням спектру активності у напрямку до Грама (-) з кожним новим поколінням. Тетрацикліни показані при інфекціях мікоплазми та хламідіозу, проти яких вони особливо активні. Макроліди використовуються як замінник пеніцилінів у пацієнтів з алергією на інфекції Streptococcus pneumoniae і визнані активними, серед інших, проти Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Helicobacter pilori, більшості стрептококів групи А, MSSA. Хінолони активні щодо більшості мікробів Gram (-), а також грам (-) молюсків, деяких стафілококів та деяких нетипових мікробів, таких як Mycoplasma pneumoniae та Chlamydia pneumoniae. 18
Розділ 3: Фармакокінетика та фармакодинаміка 3.1. Вступ Фармакокінетика вивчає різні етапи метаболізму лікарського засобу в організмі як функцію часу та введеної дози. Метою фармакодинаміки є оптимізація бажаних ефектів медикаментозної терапії шляхом вивчення впливу препарату на живих істот. 3.2. Завдання До кінця цього розділу ви повинні вміти: 1. визначати фармакокінетику та фармакодинаміку; 2. поясніть такі поняття: період напіввиведення, MIC, AUC та пікова концентрація. 19
ФАРМАКОКІНЕТИКА ТА ФАРМАКОДИНАМІКА Рисунок 2: Час напіввиведення цефуроксиму 3.4. Фармакодинаміка У контексті протиінфекційної терапії фармакодинаміка вивчає вплив АВ на мікроорганізм in vivo (тобто на місце зараження). Для БА, ефективність яких пов’язана з тривалістю (наприклад, ß-лактами), ефективність буде реальною лише в тому випадку, якщо концентрація ab у сироватці крові перевищує MIC (мінімальна інгібуюча концентрація) протягом інтервалу, достатнього для покриття часу між двома дозами (T > CMI). Критичним порогом для респіраторних інфекцій в амбулаторній практиці є T> MIC від 40 до 60% інтервалу дозування. Отже, оптимізація досягається розподілом добової дози на кілька доз у випадку відносно короткого T ½ або введенням АБ з більш тривалим T ½. Для АВ, ефективність яких пов’язана з концентрацією (наприклад, КК), ефективність, а також запобігання розвитку стійкості відповідають: площі під кривою концентрації Т (AUC: Площа під кривою або поверхня під кривою) на CMI (AUC/CMI) якомога більший; відношення пікової концентрації до MIC (пік/cmi) 8-10 та/або відношення AUC/MIC 35-125. 21
ФАРМАКОКІНЕТИКА ТА ФАРМАКОДИНАМІКА Оптимізація терапії, отже, здійснюється шляхом введення добової дози відразу, щоб отримати дуже високу пікову концентрацію, або шляхом вибору АВ з низьким значенням MIC, AUC або високими піковими концентраціями. Наступний графік ілюструє всі ці поняття фармакодинаміки, які оцінюють активність АВ in vivo. Рисунок 3: Оцінка активності АБ in vivo У наступній таблиці узагальнено цілі, спрямовані на АБ, ефективність яких пов’язана з тривалістю. АБ, ефективність якого пов’язана з тривалістю β-лактамного антибіотика, кліндаміцину, макролідів. Фармакодинамічний параметр Тривалість вище MIC Мета Оптимізація частоти прийому АБ У наступній таблиці узагальнено цілі, спрямовані на АБ, ефективність яких пов’язана з концентрацією. АБ, ефективність якого пов’язана з концентрацією Антибіотик Аміноглікозиди, Фторхінолони Фармакодинамічний параметр Пікова концентрація та співвідношення AUC/MIC протягом 24 годин Мета оптимізувати концентрацію АВ та значення піку. 22
Розділ 4: Бактеріальна стійкість 4.1. Вступ Інфекції, спричинені стійкими збудниками, мають такі характеристики: вони пояснюються все частішим використанням ab та створенням все більшої кількості (полі-) стійких мікробів; вони наділені значним збільшенням захворюваності та смертності; вони також призводять до різкого збільшення витрат на охорону здоров'я. Резистентність до бактерій з’являється вже в 1950 році, фактично з початку рутинного використання АБ. Ця стійкість свідчить про грізну здатність бактерій пристосовуватися до навколишнього середовища. Це справжня проблема охорони здоров’я. 4.2. Завдання До кінця цього розділу ви повинні вміти: 1. пояснити різницю між природним та набутим опором; 2. пояснити різні механізми отримання стійкості до бактерій. 25
БАКТЕРІАЛЬНА СТІЙКІСТЬ 4.5. Резюме Підсумовуючи, винос: Природна стійкість до бактерій є характеристикою кожного виду бактерій. Це спільно з усіма штамами цього виду. Це відомо під час маркетингу ab. Придбана бактеріальна стійкість характеризує лише певні штами всередині виду бактерій. Отже, його можна розпізнати лише вдруге після невдалого лікування. Це обов’язково є результатом генетичної модифікації: хромосомної мутації або отримання чужорідного генетичного матеріалу. Тому ДНК є опорою для стійкості бактерій. Механізмами набуття стійкості бактерій до АВ є модифікація проникності бактеріальної стінки, модифікація мішені або, у випадку пневмококів, наприклад, шляхом модифікації мішені (ПБФ) АВ, продукуванням ферментів, шляхом вигнання ab з бактерій. 28