Моногенне ожиріння (дефіцит рецептора меланокортину-4) SpringerLink

Моногенне ожиріння (дефіцит рецептора меланокортину-4)

меланокортину-4

Зростання рівня ожиріння як у дітей, так і у дорослих є глобальною проблемою, оскільки ожиріння не тільки призводить до ряду скарг як таких, але також є важливим фактором ризику для багатьох вторинних захворювань, таких як: Б. являє собою ішемічну хворобу серця, гіпертонію або цукровий діабет. В основному, спричинене надмірним споживанням енергії при недостатньому споживанні калорій, ожиріння все ж є складною хворобою, яку в більшості випадків можна розглядати як багатофакторну. Багатофакторне означає, що ожиріння викликане генетичними компонентами, а також умовами навколишнього середовища та поведінкою (дієта та спосіб життя). Частка генетики в ожирінні в даний час оцінюється в 40–70%, чому сприяють кумулятивні ефекти ряду різних генів, а також ефекти генетичного середовища (епігенетика). Ряд цих так званих генів ожиріння, які беруть участь у регуляції апетиту, енергетичному гомеостазі, секреції та дії інсуліну або в адипогенезі, були ідентифіковані за допомогою GWAS (Genome Wide Association Studies) або генних аналізів та їх роль у розвитку та досліджено схильність до ожиріння.

Асоціація різних варіантів генів (Лептин, рецептор лептину, проконвертаза, про-опіомеланокортин та рецептор меланокортину-4 [MC4R]) з ожирінням в даний час показано в численних дослідженнях. Крім того, були виявлені дуже рідкісні форми ожиріння, які можна простежити до патогенних варіантів (мутацій) окремих генів.

Отже, представляє дефіцит рецептора меланокортину-4 (MC4R), викликані патогенними варіантами в MC4R-Ген (OMIM 155541) є не тільки найпоширенішою відомою причиною моногенного ожиріння (OMIM 601665), але також може сприяти полігенному/багатофакторному ожирінню [1, 2].

Патофізіологія та клінічне значення

Рецептор меланокортину-4 (MC4R) належить до сімейства G-білкових рецепторів і має сім трансмембранних доменів. Gantz et al. [3] Рецептор, вперше клонований у 1993 р., В основному експресується в мозку, особливо в гіпоталамічних регіонах, і бере участь у регулюванні споживання їжі та маси тіла [4]. П'ять рецепторів меланокортину нумеруються відповідно до порядку їх характеристики і відрізняються за тканинною та зв'язуючою специфікою, з наступним MC4R також MC3R брати участь у регулюванні маси та ваги жиру в організмі. Меланокортинові рецептори опосередковують ефекти так званих меланокортинів, до групи яких входять адренокортикотропін (АКТГ), а також меланоцитостимулюючі гормони (МСГ) α - MSH, β - MSH і γ - MSH, всі вони походять від пробілкового проопіомеланокортину (POMC) формуються. Назва "меланокортин" походить від здатності цих гормонів стимулювати вироблення меланіну в меланоцитах, а також стимулювати біосинтез і вивільнення кортизолу в надниркових залозах.

Симптоми та клінічний діагноз

З людьми є одна MC4R-Дефіцит, що характеризується еуглікемічною гіперінсулінемією в дитячому віці, тоді як нормалізація рівня інсуліну (без прояву діабету) може спостерігатися в зрілому віці [5]. Концентрація ліпідів і лептину в сироватці крові в основному знаходиться в межах норми, як і рівень вільного кортизолу в сечі.

Поки хворі на Лептин, рецептор лептину та конвергор-прогормон-1-Мутації часто також демонструють гіпогонадотропний гіпогонадизм, статевий розвиток та фертильність MC4R-дефіцитні люди не обмежені.

MC4R-Дефіцит призводить до повноцінного ожиріння з вираженою гіперфагією, яке виникає навіть у дитячому віці, хоча це, як правило, не настільки важко, як у пацієнтів з дефіцитом лептину або рецепторів лептину. Хоча пов'язані з деякими MC4R-Повідомлялося про мутації прискореного зростання у висоту та більших розмірів тіла або збільшення щільності кісткової тканини [6], ожиріння спостерігається у більшості випадків без подальших фенотипових відхилень.

Генетична діагностика

Спадщина та частота

MC4R-Ген знаходиться в хромосомі 18q22 [7] і має екзон, який кодує 332 амінокислоти. Виставляють показники 0,5–5,8% дітей із ожирінням та приблизно 2,3% дорослих із ожирінням MC4R-Варіанти на [8], які призводять до втрати функції рецептора. Виявлені до цього часу варіанти [9] були в основному ідентифіковані під час скринінгу хворих на хворобу (досліджувані групи).

Спадщина є кодомінантною, але пенетрантність нижче 100%, оскільки також були описані носії гетерозиготних мутацій, які не страждали від ожиріння. Термін кодомінація описує явище того, що два генетичні варіанти (алелі) гена мають однаково сильний вплив на фенотип. Зазвичай в ньому вже є гетерозиготні патогенні варіанти (мутації) MC4R-Ген, асоційований із спадковим ожирінням, але також спостерігались гомозиготні або подвійні мутації в транс (розташовані на двох різних хромосомах), що призвело до ще більш вираженого вираження ожиріння, ніж у гетерозиготних носіїв.

Показання до молекулярно-генетичного MC4R-Діагностика

Основна мета генетичного тесту - диференціальна діагностика між спадковим моногенним та багатофакторним ожирінням.

MC4R-Генотипування показано пацієнтам із

важке дитяче ожиріння

Генетичні поради та наслідки у спадковості MC4R-дефект

Перш ніж генетичний аналіз людини може бути організований компетентним спеціалістом та проведений в лабораторії, пацієнт повинен бути проінформований та проінформований відповідно. Це генетичне консультування повинно бути задокументоване, і пацієнт повинен дати письмову згоду на аналіз. Результат генетичного аналізу повинен бути повідомлений у письмовій формі та завершений генетичною консультацією. Пацієнти можуть скасувати результати генетичного аналізу людини або повідомлення результату в будь-який час і без наведення причин.

Доказ MC4R-мутація

Підтвердження підозри на клінічний діагноз

Перевірте, чи є симптоми та патогенні варіанти (мутації) спільними у сім’ї (аналіз сім’ї, якщо необхідно)

Пристосуйте терапію та поради щодо втручання у спосіб життя до генетичних знахідок

Жоден MC4R-Мутація виявляється

Через нього немає спадкового ожиріння MC4R-Брак раніше.

Існує багатофакторне ожиріння.

Генетичний дефект, який є причиною спадкового ожиріння, полягає в іншому гені (наприклад, лептин, рецептор лептину), POMC) попереду.

Використовуваний аналітичний метод виявляє лише відомі та/або не всі типи мутацій MC4R-Ген. У ДНК пацієнта є рідкісні поліморфізми, що означає, що алель не може бути ампліфікований, а отже, відповідна мутація не може бути виявлена.

Генетичні знахідки: методологія, зміст, інтерпретація

Стандартний генетичний аналіз - це аналіз послідовності одиночного екзону MC4R-Ген, при якому виявлені патогенні варіанти (мутації) - це в основному так звані міссенс-мутації (мутації, що ведуть до обміну амінокислотами) або менші делеції або вставки.

MC4R-Gen містить лише один екзон, що кодує 332 амінокислоти, який регулярно досліджується після виділення геномної ДНК із цільної крові за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) та подальшого аналізу послідовності. Для виявлення більших видалень, які включають MC4R-Gen [10], MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification - SALSA MLPA probemix P220-B1 ожиріння, MRC Holland) також може бути виконана. Вихідним матеріалом, необхідним для аналізу, є 2–5 мл периферичної ЕДТА або цитратованої крові (включаючи письмову заяву про згоду пацієнта або їх законного представника).

За патогенний варіант (мутація), що спричиняє захворювання, можна припустити, якщо раніше мутація була описана як пов’язана із захворюванням або якщо варіант поєднаний із хворобою (наприклад, у відповідній родині). Діти хворого батька, який також є MC4R-Мутація, вони успадковують із 50-відсотковою ймовірністю, а потім також мають підвищений ризик ожиріння.

Ступінь того, наскільки певні доброякісні варіанти (поліморфізми) можуть визначати харчову поведінку щодо різних макроелементів або розвитку діабету або зниження ваги, суперечливо обговорюється в літературі [11, 12], а також те, чи будуть доступні терапії в майбутньому, що MC4R-Може ефективно впливати на передачу сигналу [13].

література

Tao Y (2010) Рецептор меланокортину-4: Фізіологія, фармакологія та патофізіологія. Endocr Rev 31: 506-543

Valette M, Bellisle F, Carette C, Poitou C, Dubern B, Paradis G, Hercberg S, Muzard L, Clément K, Czernichow S (2013) Харчова поведінка у пацієнтів із ожирінням з мутаціями рецепторів меланокортину-4: огляд літератури. Int J Obes (Лондон) 37 (8): 1027-1035. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.169

Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (1993) Молекулярне клонування, експресія та локалізація генів четвертого рецептора меланокортину. J Biol Chem 268: 15174-15179

Крашес М.Дж., Лоуелл Б.Б., Гарфілд А.С. (2016) Енергетичний гомеостаз, що регулюється рецепторами меланокортину-4. Nat Neurosci 19 (2): 206-219

Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S (2003) Клінічний спектр ожиріння та мутації в гені рецептора меланокортину-4. N Engl J Med 348: 1085-1095

Kobayashi H, Ogawa Y, Shintani M, Ebihara K, Shimodahira M, Iwakura T, Hino M, Ishihara T, Ikekubo K, Kurahachi H, Nakao K (2002) Нова гомозиготна помилкова мутація рецептора меланокортину-4 (MC4R) Японка з важким ожирінням. Діабет 51 (1): 243-246

Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (1994) Картування рецепторів меланокортину ACTH, MSH та нейронних (MC3 та MC4) у мишей та людини. Геном ссавців 5: 508

Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, Picard F, Shapiro A, Zhang S et al (2006) Мутації рецепторів меланокортину-4 у великій когорті дорослих з важким ожирінням: Поширеність, функціональна класифікація, взаємозв'язок генотип-фенотип та відсутність асоціації із запоями. J Clin Endocrinol Metab 91: 1811-1818

Tan K, Pogozheva ID, Yeo GSH, Hadaschik D, Keogh JM, Haskell-Leuvano C et al (2009) Функціональна характеристика та структурне моделювання мутацій, пов'язаних із ожирінням, в рецепторі меланокортину-4. Ендокринологія 150: 114-125

Turner L, Gregory A, Twells L, Gregory D, Stavropoulos DJ (2015) Делеція гена MC4R у 9-річного хлопчика з ожирінням. Child Obes 11 (2): 219-223. https://doi.org/10.1089/chi.2014.0128

Koochakpoor G, Daneshpour MS, Mirmiran P, Hosseini SA, Hosseini-Esfahani F, Sedaghatikhayat B, Azizi F (2016) Вплив взаємодії між поліморфізмом рецепторів меланокортину-4 та дієтичними факторами на ризик метаболічного синдрому. Nutr Metab (Лондон) 13:35