Мутація раку лімфи перешкоджає природному процесу самознищення ракових клітин
Дефектні або потенційно шкідливі клітини, як правило, викликають в організмі самознищення. Цей механізм, відомий як програмована загибель клітин, призначений, серед іншого, запобігати розвитку злоякісних пухлинних клітин. Зараз дослідники виявили раніше невідомий механізм ініціювання запрограмованої загибелі клітин. Як вдалося показати дослідникам, мутації цього сигнального шляху часто є у пацієнтів з раком лімфатичної залози.
У своєму дослідженні дослідницька група під керівництвом Флоріана Бассермана з Клінікум рехт дер Ізар, Технічний університет Мюнхена, вивчала лімфоми мантійних клітин. Ця форма раку лімфатичної залози є підгрупою неходжкинських лімфом, для яких пацієнти мають поганий прогноз, незважаючи на нові методи терапії. “У багатьох клітинах лімфоми запрограмована загибель клітин більше не працює, і вони неконтрольовано розмножуються. Для того, щоб знайти нові терапевтичні мішені, нам терміново потрібно зрозуміти, що йде не так у цих клітинах », - пояснює Бассерманн.
Тому вчені проаналізували зразки клітин лімфом мантійних клітин людини, щоб дослідити їх на наявність помилок у ДНК. Вони виявили область, яка була мутована і, отже, дефектною майже у 30 відсотків пацієнтів. Вчені виявили, що ця область необхідна для виробництва ферменту убиквітин-лігази FBXO25. «Вже відомо, що лібізи убиквітину беруть участь у розщепленні білків у клітині. Тепер ми змогли показати, як вони можуть сприяти розвитку раку лімфатичних залоз », - сказав Бассерманн.
Запобігання запрограмованій загибелі клітин дозволяє розмножуватися раковим клітинам
У численних експериментах вчені розшифрували новий сигнальний шлях, який ініціює запрограмовану загибель клітин. Щоб клітина розпочала власне руйнування, вона повинна спочатку розщепити білок, який перешкоджає ініціації процесу самознищення в здорових клітинах. Як виявили дослідники, убиквітин-лігаза FBXO25 позначає саме цей білок сигнальною молекулою в нормальних умовах. Ось як воно утилізується за допомогою клітинного сміття.
«Помилка убіквітин-лігази означає, що цей механізм більше не працює. Уражені пухлинні клітини більше не руйнуються і ростуть безконтрольно », - говорить Бассерманн, описуючи наслідки. Вчені також змогли показати, що клітини з мутацією FBXO25 набагато гірше реагують на хіміотерапевтичні засоби - і тим самим роблять клітини пухлини ще більш невразливими. У деяких досліджених ракових клітинах сам «білок виживання» мутував, і ця мутація робила його стійким до власного розпаду. Ця генетична зміна також запобігла започаткуванню природного самознищення.
Після того, як вчені з’ясували новий сигнальний шлях, вони провели ще один тест, щоб з’ясувати його значення для розвитку раку: вони обробили ракові клітини таким чином, щоб вони могли знову сформувати функціональний варіант убиквітин-лігази. Ракові клітини, які раніше неконтрольовано ділилися через генетичний дефект, тепер знову знищили себе.
Але те, що стало звичним в культурі клітин - заміна дефектного гена на функціональний - ще не вдалося у живих пацієнтів. Для цього потрібно було б використовувати методи генної інженерії, які до цих пір пов'язані з основними ризиками безпеки. Тим не менше, врахування нових результатів досліджень при лікуванні лімфом мантійних клітин може бути дуже корисним.