Наші кишкові бактерії, ліки завтра

Медичні проблеми, пов’язані з мікробіотою, 100 000 мільярдами бактерій у нашому кишечнику, величезні. Отже, це стосується діабету та ожиріння, раку, інфекційних або аутоімунних захворювань. Чи будуть виконані ці обіцянки ?

завтра

Опубліковано 09 липня 2015 року о 16:37 - Оновлено 10 серпня 2015 року о 12:35

Час читання 10 хв.

  • Спільний доступ
  • Спільний доступ вимкнено Спільний доступ вимкнено
  • Спільний доступ вимкнено Надіслати електронною поштою
  • Спільний доступ вимкнено Спільний доступ вимкнено
  • Спільний доступ вимкнено Спільний доступ вимкнено

Страждаючи муковісцидозом, ця молода жінка страждала з грудня 2012 року періодичною діареєю, пов’язаною з інфекцією грізною бактерією Clostridium difficile. У травні 2014 року, після невдалої терапії кількома антибіотиками, вона отримала трансплантацію мікробіоти калу в лікарні Кочіна (Париж). Окреме лікування: воно полягає у введенні стільця здорового донора в кишечник пацієнта. В даному випадку батько цієї молодої жінки. Ця трансплантація знищила інфекцію.

«Вперше про трансплантацію калу ми почули в березні 2013 року під час службової наради в лікарні Кочіна. Ми думали, що це обман ", - зізнається доктор Руй Батіста, член Фармацевтичної академії. Але це лікування зараз є предметом міжнародних рекомендацій: більше восьми разів із десяти він долає цю інфекцію C. difficile.

"Перший раз, коли ми почули про трансплантацію калових речовин, ми подумали, що це обман", - Руї Батіста, член Фармацевтичної академії

Як працює ця трансплантація? Він відновлює збалансовану “травну флору”. Під цією квітковою назвою ховається невеликий бактеріальний народ, а також віруси та грибки, що кишать у таємниці нашого надра. Тобто приблизно 100 000 мільярдів помилок, у десять разів більше, ніж наші власні клітини! З самого початку часу ми прихистили цю армію тіней. Справжній орган, вага якого у дорослих становить близько 1,5 кілограма, ця мікробіота є життєво важливим союзником. Якщо вірити останнім дослідженням, воно кишить харчовими, імунними та метаболічними, а також когнітивними якостями.

Але він псує, і добрий лікар Джекілл перетворюється на містера Гайда, що призводить до багатьох хвороб. “Мікробіота віками жила в симбіозі з нашим організмом. Але за останні п'ятдесят років щось змінилося, що порушило цю гармонію. Цей розрив пов’язаний із недавнім зростанням багатьох захворювань, пов’язаних із хронічним запаленням: цукровий діабет та ожиріння, а також хвороба Крона, аутоімунні захворювання, рак ... і, можливо, навіть певні психічні захворювання », - зазначає П’єр Белішард, генеральний директор Enterome. Створений у 2012 році, цей французький стартап розробляє препарати, отримані з мікробіоти кишечника, а також біомаркери для діагностики деяких захворювань, пов’язаних з його дисбалансом, або „дисбіозу”.

"Давно я не бачив, щоб науковий предмет відкривав такі перспективи для розвитку нової діагностичної та лікарської промисловості", - запевняє П'єр Белішард. Ставки високі, враховуючи кількість зацікавлених пацієнтів.

Але чи будуть ці обіцянки виконувати? Це примха мікробіоти лише ефемерна хвиля? Або це припливна хвиля, справжня наукова та медична революція? За даними спеціалізованого сайту PubMed, кількість досліджень мікробіоти залишалася незмінною до кінця 90-х - менше десятка публікацій на рік. Він злетів у 2000-х роках, переступивши поріг 500 публікацій у 2008 році. Потім він злетів: понад 2200 досліджень, опублікованих у 2012 році; 3100 у 2103 році; 4400 у 2014 році ... Експоненціальний бум завдяки розмноженню наших кишкових бактерій.

Важко знайти донорів

В цей час повторювані інфекції C. difficile залишаються єдиним показанням, для якого рекомендується проводити трансплантацію калу. Це сучасна транспозиція прабатьківського китайського ліки: у 4 столітті алхімік Ге Хун вже вводив суспензії фекалій людини для лікування важкої діареї. А «золотий суп» все ще є в традиційному китайському терапевтичному арсеналі.

Нинішній процес є дещо складнішим. Отриманий зі стільця здорового донора, бактеріальний коктейль змішується з фізіологічним розчином, змішується, а потім фільтрується. Пацієнт всмоктує розчин для очищення товстої кишки, а потім отримує перенесення мікробіоти калу методом колоноскопії, клізми або верхнім шляхом, використовуючи носодуоденальну трубку. "У Кочіні у нас є банк заморожених суспензій калу, де ми готові близько десяти препаратів", - пояснює д-р Батіста.

«Три роки тому в лікарні Сент-Антуан ми проводили перенесення флори кожні шість-сім місяців. Сьогодні ми робимо по одному на тиждень ", - зазначає доктор Гаррі Сокол, гастроентеролог цього паризького закладу. Як повідомляється, у Франції було проліковано кілька сотень пацієнтів. Щоб забезпечити практику щодо того, що він вважає наркотиком, Національне агентство з безпеки ліків та медичних виробів (ANSM) видало рекомендації (з перевагою щодо анонімних пожертв). "Французька група з трансплантації калу" була створена в жовтні 2014 року, яка також опублікувала свої рекомендації на початку 2015 року. "Раніше лікарі брали на себе відповідальність за цю" нестандартну "процедуру, але це було незручно", - говорить професор Філіп. Сексік, гастроентеролог в Сен-Антуані.

Відповідно до цих вказівок, "для моніторингу пари донорів-реципієнтів повинен бути створений реєстр донорів", пояснює Руї Батіста. Щоб уникнути передачі патогенних мікроорганізмів, донори стільця також повинні пройти численні дослідження. Однак знайти таких донорів непросто у Франції, де залишаються психологічні бар’єри. Ще одне занепокоєння: "Неконтрольовані практики проводяться вдома", - зізнається Філіп Сексік. В Інтернеті відео на англійській мові навіть детально описує "рецепт", яким слід керуватися, щоб виконати ці трансплантації вдома. !

На додаток до повторних інфекцій Clostridium difficile трансплантація фекалій може впливати на інші стани. По-перше, хронічне запальне захворювання кишечника: у Франції в 2014 році розпочалось пілотне дослідження, в якому близько 20 пацієнтів постраждали від хвороби Крона. Дослідники виміряють вплив трансплантанта на еволюцію мікробіоти та запалення кишечника. Це рандомізоване дослідження координує доктор Гаррі Сокол.

За словами дослідників, "наша мікробіота відіграє центральну роль у розвитку нашої імунної системи, в шлунково-кишковому тракті, але також і в усьому тілі", - резюмує Гі Горочов, професор імунології з Піті-Сальпетрієра. Несподіванкою стало виявлення впливу цього тонкого кишківника далеко від травного тракту. «У нашому кровотоці є ознаки імунної відповіді проти наших кишкових бактерій. "

У мишей склад мікробіоти спрямовує імунну систему іноді на протизапальну реакцію, іноді, навпаки, на реакцію, яка пригнічує імунітет (так звана "регуляторна"). Ще краще: миші, які містять багато бактерій у шлунково-кишковому тракті, що сприяють цим «регуляторним» реакціям, також мають менше аутоімунних захворювань.

9 липня команда "Жерар Еберль" з Інституту Пастера (Париж) опублікувала вишукане дослідження в Science. Це показує, як у мишей кишкові бактерії спеціально блокують клітини, відповідальні за алергічні реакції. І навпаки, наша імунна система впливає на нашу мікробіоти. Ми виробляємо антитіла ("IgA"), які проходять через наш травний тракт. "Ці антитіла відіграють важливу роль у балансі нашої кишкової флори", - говорить Гай Горочов. Зокрема, ми знаємо, що вони заважають цим бактеріям перетнути бар’єр, який відокремлює вміст нашого кишечника від решти тіла. "Взаємодія між мікробіотою та імунною системою відіграватиме вирішальну роль у розвитку деяких аутоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз.

Ще більш несподіване: мікробіота бере участь у запуску певних видів раку та в їх підтримці. "У більшості хворих на рак є" дірки "в репертуарі кишкових бактерій", - резюмує професор Лоуренс Зітвогель, онколог Інституту Гюстава-Руссі (Інсерм, Вільюйф). Крім того, реакція на певні методи лікування залежить від складу цієї мікробіоти. "Це особливо стосується певних хіміотерапій та нових імунотерапій раку. На щастя, дієта, багата на поліфеноли, яка міститься в деяких фруктах та овочах, може допомогти відновити корисну мікробіоту.

Захисні види бактерій

Їжа, саме: вона модифікує нашу мікробіоти. У щурів їжа, багата жиром, змінює склад травної флори. Це показує дослідження, представлене 7 липня в Товаристві вивчення харчової поведінки в Денвері, штат Колорадо. Гірше того, ця дуже жирна дієта створює запалення, яке порушує передачу в мозок сигналу ситості, що призводить до переїдання.

Численні дослідження підкреслюють важливість мікробіоти в області "метаболічних захворювань", таких як діабет. У всіх популяціях світу "люди, які страждають збідненою флорою, більше схильні до діабету, серцево-судинних захворювань та розладів печінки", - резюмує професор Душко Ерліх з Національного інституту агрономічних досліджень в Жуан-Йосасі (Івелін ). Співавтор цього відкриття, опублікованого в журналі Nature у серпні 2013 року, Душко Ерліх - один із французьких піонерів у цій галузі. "Чверть особин втратили багатство своєї мікробіоти", - пояснює він.

Ці люди виявляють більше порушень рівня ліпідів у крові, підвищену стійкість до інсуліну та ознаки хронічного запалення. «Ми зробили це відкриття на кількох сотнях людей. Сьогодні ці результати підтверджуються у кількох тисяч людей ", - каже Душко Ерліх. Позитивним моментом є те, що ми можемо збагатити дефіцит флори дієтою, багатою клітковиною і малою жиром.

22 червня дослідження, опубліковане в Gut, виявило захисну дію виду бактерій на людину. Ця робота була проведена командою професора Карін Клемент (ICAN, Inserm, лікарня Піті-Сальпетрієр). Коли їх мікробіота дуже різноманітна і дуже багата бактеріями Akkermansia muciniphila, люди з ожирінням мають кращий "метаболічний профіль" (наприклад, у них менше ризику діабету)

Складна екосистема

Ще більш дивно: у пацієнтів з цирозом печінки мікробіота кишечника виснажилася і зазнала величезних пошкоджень. Аномалія, спричинена бактеріями, що проникають у кишечник з рота: кишковий бар’єр зруйнований. У кишечнику ці ротові бактерії виробляють токсичні речовини - особливо для мозку. Ця знахідка була опублікована в Nature у липні 2014 року командою Душка Ерліха.

Однак мікробіота залишається невловимим органом: це така складна екосистема! У цих тропічних джунглях бактерії співпрацюють між собою або конкурують. У 2010 році дослідження, опубліковане в Nature, припускає існування від 1000 до 1150 різних видів бактерій у мікрофлорі калу. Кожна людина містила б близько 160.

"Більшість наших кишкових бактерій суворо анаеробні: неможливо відтворити умови їх травного росту in vitro", - підкреслює Філіп Сексік. Але, він сподівається, "коли ми пізнаємо цю екосистему краще, ми зможемо розробити альтернативи трансплантації фекалій". Наприклад, доставляючи метаболіти, що виробляються певними корисними бактеріями, в кишечник ...

Опубліковане 9 липня в Cell Systems, дослідження MIT показує, як легко перепрограмувати геном однієї з основних бактерій у нашому кишечнику. А ще краще: як тільки ця модифікована бактерія потрапляє в кишечник мишей, можна контролювати активність її генів, змінюючи раціон харчування гризунів. “Це дуже перспективний шлях. Ми могли б розглянути можливість змусити наші кишкові бактерії виробляти ліки, якщо ми навчимося контролювати цю систему. Проблема залишається: що змусити виділити ці бактерії, щоб вони контролювали запалення травного тракту, наприклад? ", Запитує Гай Горочов.

Danone і Nestlé покладаються на мікробіоти

А як щодо промислового світогляду? Вони не оминули уваги ні стартапів, ні агробізнесу, ні фармацевтичних гігантів. "Поряд із США та Нідерландами, Франція входить до тріо лідерів у галузі, як з точки зору науки, так і компаній", - вказує Ізабель де Крему, голова правління Seventure Partners. У грудні 2013 року ця компанія венчурного капіталу залучила інвестиційний фонд "Здоров'я для життя" на 120 мільйонів євро, орієнтований на мікробіом у галузі охорони здоров'я та харчування. Серед великих груп, які покладаються на мікробіоти, є Danone та Nestlé для харчової промисловості, Johnson & Johnson, Pfizer, Novartis та Abbvie для фармацевтичного сектору. "З початку року ми проаналізували 70 компаній, які шукають кошти у галузі мікробіому", - підкреслює Ізабель де Крему. Чотири найдосконаліші стартапи в цій галузі були створені в період з 2010 по 2012 рік. «Серед них є троє американців (Seres Health, Vedanta Biosciences та Second Genome) та французький Enterome Biosciences. "

Крім того, у США створено два сідлоподібних банки (AdvancingBio та OpenBiome); обидві є некомерційними організаціями, які надають сировину медикам. У OpenBiome вартість лікування становить близько 400 доларів (358 євро). Донорам виплачується 40 доларів за пожертву, з бонусами, якщо вони роблять це регулярно; за даними американської преси, їх річна винагорода може сягати 13 000 доларів.

Очевидно, що сьогодні ми використовуємо занадто багато антибіотиків та інших важких та дорогих методів лікування для боротьби з інфекційними та хронічними захворюваннями. "Модно мати більш екологічні підходи", - зазначає Філіп Сексік. Мода навколо мікробіоти справжня. Деякі наші очікування впадуть. Але ми досягнемо значних успіхів у боротьбі з хронічними захворюваннями, пов’язаними з дисбалансом мікробіоти. "

Чи слід розглядати фекальні мікробіоти (ФМТ) як ліки або як трансплантацію тканини або клітини? "Статус цієї терапії та контролюючого органу дуже неоднорідні", - каже д-р Керолайн Семей, яка відповідає за цю справу в Національному агентстві з безпеки ліків та медичних виробів (ANSM). Наприклад, у Великобританії TMF залежить від Управління людських тканин, тому ми досить близькі до трансплантації. У США Управління з контролю за продуктами та ліками обрало статус наркотиків. Це також вибір, зроблений ANSM. "

Варіант, який пояснюється тим, що терапевтична фракція мікробіоти знаходиться в її мікробному компоненті, а не в клітинах, перенесених одночасно. Цей препарат особливий, оскільки його склад не є фіксованим, а залежить від донора. Однак статус TMF може змінюватися залежно від рішення Європейського агентства з лікарських засобів.

У документі, опублікованому в березні 2014 року, ANSM визначає умови, що регулюють клінічні випробування, що включають перенесення калової мікробіоти, два з яких зараз проводяться у Франції. "Лікарняна аптека може також організувати TMF під свою відповідальність за пацієнта поза клінічним випробуванням", - додає Керолайн Семей. Однак вона сумнівається в тому, що за умови логістичних та технічних обмежень запускаються багато лікарняні аптеки.

Переглянути внески

  • Спільний доступ
  • Спільний доступ вимкнено Спільний доступ вимкнено
  • Спільний доступ вимкнено Надіслати електронною поштою
  • Спільний доступ вимкнено Спільний доступ вимкнено
  • Спільний доступ вимкнено Спільний доступ вимкнено