Нефропатія з BK-поліомавірусом
Нефропатія з BK-поліомавірусом виникає в результаті реактивації вірусу у пацієнтів з трансплантацією шляхом використання нових імунодепресивних препаратів із підвищеною ефективністю щодо гострого відторгнення трансплантата нирки.
Поліомавірусна асоційована нефропатія вперше був описаний в 1971 році, але не розглядався як причина дисфункції або втрати ниркового трансплантата до 1993 року. Поліомавірусна інфекція BK є поширеною і є причиною ранньої втрати ниркового трансплантата після трансплантації, яку можна запобігти ефективним скринінгом (найчастіше ПЛР BK в сироватці крові або сечі). (1, 4, 6, 10)
Епідеміологія
До 10 років захворюваність вірусною інфекцією становить близько 50%, а у дорослих 80-90%.
Реактивація інфекції у здорових пацієнтів відбувається в 5% випадків, а у разі вагітності або імуносупресії збільшується до 60%.
Частота нефропатії, пов’язаної з поліомавірусною інфекцією, у хворих з трансплантацією становить від 1 до 10%, з них у 46% випадків функція трансплантації нирки втрачається. (6, 7)
етіологія
Поліомавіруси людини (BK і рідше JC) є дволанцюговими ДНК-вірусами сімейства Papovavirus, без оболонки, всюдисущі, з тропізмом для епітеліальних клітин ниркових канальців. BK поліомавірус визнана основною причиною хронічної тубулоінтерстиціальної нефропатії у пацієнтів із ослабленим імунітетом, особливо у реципієнтів ниркової трансплантації.
Методи передачі вірусу включають фекально-оральну передачу через рідини в організмі (сеча, кров, сперма, носові виділення), трансплацентарну трансплантацію, трансплантацію органів або тканин. (1, 2, 3, 9, 10)
Патогенез
Перше зараження BK-поліомавірусом трапляється у дітей у віці 2-5 років і залишається у стані спокою (нереплікативна інфекція) в сечостатевих шляхах (уротелій та канальцеві клітини нирок), реактивуючись у разі імуносупресії під час вагітності, ВІЛ-інфекції, раку, діабету, трансплантація та ін.), провокуючи каскад подій, що ведуть до пошкодження ниркового канальцевого епітелію та вірурії (наявність вірусу в сечі) з наступною інвазією в нирковий інтерстицій та перитубулярні капіляри та віремію (наявність вірусу в крові). (4, 5)
Фактори ризику
Факторами ризику, пов’язаними з імунним статусом, є трансплантація органів з подальшою інтенсивною імуносупресією з потрійною терапією, що включає кортикостероїди, інгібітори кальциневрину (такролізм, циклоспорин) та ад’юванти (мофетил мікофенолат, азатіоприн, сиролізмус); Застосування такролізму порівняно з циклоспорином та мофетилом мікофенолату порівняно з азатіоприном відіграє важливу роль у спрацьовуванні вірусної реплікації. Іншими факторами ризику є несумісність HLA, серонегативний статус BK реципієнта та серопозитивного донора, низький рівень лімфоцитів T-BK, похилий вік, чоловіча стать, діабет. (1, 5, 6)
симптоми
Симптоми можуть бути неспецифічними, такими як лихоманка, втрата ваги, втрата апетиту, пітливість або специфічні, такі як зміни гучності (олігурія - об’єм сечі нижче 500 мл на добу або анурія - об’єм сечі нижче 100 мл на добу) або колір сечі (гематуричний - наявність крові в сечі або помутніння, що вказує на наявність білка в сечі), біль у поперековій області або по боках. (8)
Діагностичний
оскільки лікування BKV-асоційованої нефропатії обмежена, метою є раннє виявлення вірурії або віремії та втручання до початку нефропатії. Проспективні дослідження показують, що максимальна частота нефропатії припадає на перший рік після трансплантації. ПЛР BKV рекомендується в сироватці крові або сечі через 3 місяці протягом 2 років після трансплантації, потім щорічно - до 5 років. Ці рекомендації варіюються в залежності від індивідуальних факторів ризику та місцевої частоти розвитку BKV-асоційованої нефропатії.
Не існує чітко визначених факторів, які могли б визначити суб’єктів, у яких розвинеться асоційована з BKV нефропатія, тому скринінг рекомендується проводити всім реципієнтам трансплантатів нирок.
Після реактивації вірусу інфекція переростає в виявляються еволюційні стадії: вірурія, віремія та нефропатія.
Вірурія можуть бути виявлені за допомогою ПЛР для ДНК BKV, rt-PCR для РНК BKV, цитології для включень клітин (клітини-манки - клітини з великим базофільним ядром, що може призвести до плутанини з раком уротелію) або електронною мікроскопією. Ці тести мають підвищену чутливість для виявлення активної інфекції, але мають низьку специфічність для виявлення нефропатії, реплікація вірусу може бути на будь-якому рівні сечовивідних шляхів.
Період прогресування до віремії становить 1-3 місяці, а віремія передує появі нефропатії на 1-12 тижнів. Знаючи цю еволюційну закономірність, можна було генерувати алгоритми аналізу сечі та крові у пацієнтів з трансплантацією. Найбільш широко застосовуваний метод скринінгу - виявлення BKV у плазмі за допомогою ПЛР. Ретроспективні дослідження показують, що віремія log4 log дітей/мл сильно пов’язана з виявленням BKV шляхом пункції ниркової біопсії.
Золотий стандарт для діагностика нефропатії - це пункція нирки-біопсія. Він підтверджує діагноз та визначає ступінь ураження нирок, стадію прогресування та ступінь запалення, атрофію канальців та супутній фіброз. Характерними ураженнями є базофільні внутрішньоядерні включення в канальцевих клітинах нирок. Через осередковий характер уражень рекомендується дослідити кілька фрагментів біопсії.
На початковій стадії А цитологічні зміни супроводжуються мінімальним ступенем запалення, так що пізніше, на стадії В, з’являються хронічні запальні зміни, що супроводжуються інтерстиціальним фіброзом, а на стадії С цитологічні зміни відсутні, є лише інтерстиціальний фіброз та атрофія канальців. . (4, 5, 6, 9)
Лікування
Зниження імуносупресії є найважливішою частиною лікування, що супроводжується ретельним контролем гострого відторгнення. Високі дози такролізму (понад 8 нг/мл) або мофетилу мікофенолату були пов’язані з реактивацією вірусу. Зменшення дози такролізму з 9 до 6 нг/мл та добової дози мофетилу мікофенолату менше 1 г призвело до покращення або стабілізації BKV-асоційованої нефропатії у 9 з 10 випадків. Основним ризиком зниження імуносупресії є гостра відторгнення. Сучасна імунодепресивна терапія знизила частоту гострого відторгнення, покращила функцію трансплантації нирки та збільшила кількість потенційних донорів.
Окрім зменшення імуносупресії, деякі центри використовують противірусні засоби анти-поліома вірус (цидофовір, лефлуномід, хінолони, внутрішньовенні імуноглобуліни) з неточними результатами завдяки їх використанню в поєднанні з іншими терапевтичними методами.
Таким чином, рання діагностика, ретельний контроль функції нирок, серійне визначення віремії та/або вірурії є найефективнішими методами боротьби з BKV-асоційованою нефропатією. (4, 6, 10)
Моніторинг після лікування
Гістологічні зміни першими зникають із ефективністю лікування, при збереженні віремії, тому постійний моніторинг ПЛР BKV у сироватці крові показаний до тих пір, поки рівень віремії не буде виявлений. (4)