Нейроендокринні пухлини травного тракту та підшлункової залози - оновлення діагностики та лікування

Стаття для секції гастроентерології EMC, квітень 2007 р

Мірела Чоцірлан1, Міхай Чіоцірлан1, Тудор Арбанас1, Александру Лупу2, Мірча Дікулеску1

Центр гастроентерології та гепатології ім. Фундені в Бухаресті
UMF Карол Давіла, Бухарест

Нейроендокринні пухлини (ТНЕ) представляють гетерогенну групу пухлин, рідкісних (приблизно 1% всіх злоякісних пухлин), але дуже цікавих, що мають клінічну еволюцію та дуже особливий діагностичний та терапевтичний підхід.

ТНЕ найчастіше розташовуються в травній системі (70%) та легенях (25%), а з точки зору травного тракту ми найчастіше знаходимо їх у тонкій кишці (28%), апендиксі (19%) та прямій кишці ( 13%) [1, 2] .

Захворюваність на ці пухлини становить 2-3/100 000 жителів на рік, і, схоже, вона зростає; в літературі обговорюється, чи це справжня ескалація інциденту, чи це пов'язано зі збільшенням ефективності діагностичних засобів [3, 4] .

ТНЕ можуть бути епізодичними або з множинними синдромами новоутворень (MEN I); ризик у людини з родичем першого ступеня з нейроендокринною пухлиною в 4 рази вищий, ніж у загальної популяції [5]; недавнє недавнє дослідження показало, що у 20% хворих на ТНЕ у своєму житті розвинеться інше новоутворення, найчастіше травне [6] .

Запропоновано численні класифікації ТНЕ, спочатку при пухлинах верхніх, середніх та нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, потім функціональна класифікація за секрецією гормонів (активна чи неактивна ТНЕ). Нещодавно Світова організація охорони здоров’я запропонувала та прийняла нову класифікацію ТНЕ, яка класифікує ТНЕ відповідно до: розташування та розміру первинної пухлини, класифікації пухлини, маркерів проліферації клітин (Ki-67), місцевої інвазивності і судинних і виробництво біологічно активних речовин. Отже, основними типами ТНЕ є: 1). добре диференційовані ендокринні пухлини, що характеризуються низьким індексом злоякісності, добре диференційовані ендокринні карциноми, які є більш агресивними через наявність метастазів, 2). слабодиференційовані ендокринні карциноми, що мають високий ступінь злоякісності та поганий прогноз та 3). змішані ендокринні та екзокринні пухлини. Ця класифікація застосовується терапевтично, поточними рекомендаціями є хіміотерапія для слабодиференційованого ТНЕ та гормональна терапія для добре диференційованого ТНЕ [1, 7] .

Вони можуть бути розташовані в будь-якому місці травного тракту, але найчастіше ми знаходимо їх навколо ілеоцекального клапана.

Вони можуть протікати клінічно безсимптомно або спричиняти обструктивні симптоми. Клінічні симптоми також є вираженням гормональної гіперсекреції. До речовин, що виділяються карциноїдними пухлинами, належать: серотонін (метаболіт сечі - 5 HIAA), гістамін (метаболіт сечі - метилмідазолуоцетна кислота), тахікініни, речовина Р, нейрокінін А або нейропептид К, які відповідають за приплив і можуть бути раннім показником карциноїдний синдром [8] .

Карциноїдний синдром зазвичай виникає в кінці хвороби, при наявності метастазів у печінку через гормональну гіперсекрецію (серотонін, тахікініни та інші вазоактивні сполуки) і класично описується як асоціація припливу та діареї [1, 9], рідше пацієнти можуть асоціювати синдром пелагроїд, хрипи або серцебиття (пошкодження серця і легенів зазвичай відбувається через роки розвитку карциноїдного синдрому).

Карциноїдний криз, що характеризується інтенсивним припливом, бронхоспазмом, тахікардією та нестабільністю напруги, зазвичай викликається анестезією, інтраопераційною мобілізацією пухлини або іншими інвазивними процедурами, такими як хіміоемболізація або радіочастотна абляція, і їх слід запобігати, оскільки це загрожує життю.

Ендокринні пухлини підшлункової залози виділяють один/більше гормонів, які можуть бути гормонами, які зазвичай секретуються ендокринними клітинами підшлункової залози (інсулін, глюкагон, соматостатин), або можуть бути не панкреатичними гормонами, такими як адренокортикотрофний гормон. Існують також нефункціональні підшлункові ТНЕ, які, як правило, протікають безсимптомно (виробляють неактивні або клінічно обгрунтовані гормони або пептиди, або не секретують), але вони, як правило, великі і гіперсудинні [8, 10] .

інсулінома є найпоширенішим TNE підшлункової залози (приблизно 75% TNE підшлункової залози) [8]. В результаті гіперсекреції інсуліну у пацієнтів спостерігаються симптоматичні епізоди гіпоглікемії із запамороченням, сплутаністю свідомості, дратівливістю, порушеннями зору і навіть комою. Часті прийоми їжі можуть запобігти нападам. Зазвичай це одиничні, невеликі пухлини. Близько 10% розвивають метастази в печінку.

Діагноз заснований на взаємозв'язку: симптомів гіпоглікемії, низького рівня цукру в крові та купірування симптомів при введенні глюкози. Дозування інсуліну та пептиду С з високими значеннями підтверджує діагноз [8, 11] .

глюкагонома являє собою секрецію глюкагону пухлину з двома основними клінічними проявами: наявність мігруючої некротизуючої висипки та цукрового діабету (шляхом гіперстимуляції глікогенолізу та печінкового глюконеогенезу, отже гіперглікемії) із зазвичай високим рівнем інсуліну (кетоакодоз рідкісний); може бути пов’язано із: втратою ваги, глоситом, стоматитом, діареєю. Діагноз заснований на збільшеній дозі глюкагону та на демонстрації методом візуалізації пухлини підшлункової залози. У 60% пацієнтів діагностують метастази в печінку. Ці пухлини зазвичай супроводжуються гіперкоагуляцією, і тому ризик глибокого тромбозу високий [8, 11, 12, 13] .

Соматостатином його часто плутають з аденокарциномою підшлункової залози. Клінічно пацієнти часто мають обструктивну жовтяницю, оскільки пухлини великі. Це пов’язано з діабетом, діареєю, стеатореєю та камінням через застій жовчі. Метастази виникають у 50% пацієнтів при постановці діагнозу.

гастрінома (Синдром Золлінгера-Еллісона) внаслідок гіперсекреції шлунка виникають множинні, рецидивуючі пептичні виразки з частою постбульбарною локалізацією, що повторюються після хірургічного лікування. Він асоціює діарею та стеаторею внаслідок інактивації ферментів підшлункової залози надлишком кислоти та езофагіту. Діагноз заснований на дозуванні гастрину, яке виникає при базальному рівні> 100 пг/мл. Метастази виникають в процесі еволюції приблизно у 60% пацієнтів, як правило, корелюючи з розміром первинної пухлини [8, 13] .

VIP-людина є дуже рідкісною пухлиною, у пацієнтів з рясною водянистою діареєю та вираженою гіпокаліємією через гіперсекрецію вазоактивного кишкового пептиду (VIP). Діагноз ставлять шляхом дозування VIP у кров, пов’язану з візуалізацією пухлини методом візуалізації (гіперсудинна пухлина). До 70% пацієнтів розвивають метастази, найпоширеніші з моменту встановлення діагнозу [8, 12, 13] .

Гастроентеропанкреатичні нейроендокринні пухлини можуть викликати специфічні симптоми внаслідок гормональної гіперсекреції. Таким чином, діагноз базується на клінічних аргументах, дозуванні гормонів, методах візуалізації для виявлення первинної пухлини та метастазів та сцинтиграфічних методах. Однак золотим стандартом є гістологічний діагноз, який необхідно отримувати по можливості.

Так, пацієнту з клінічною підозрою на ТНЕ, згідно з сучасними рекомендаціями [13], хромогранін А та 5 HIAA слід дозувати за першим наміром, а як другий рядок тестів, залежно від клінічної підозри: гастрин у сироватці крові (гастрінома), інсулін та пептид С (інсулінома), глюкагон (глюкагоном), вазоактивний кишковий пептид (VIP-людина), соматостатин (соматостатинома).

Хромогранін А підвищений при карциноїдних пухлинах і може використовуватися для моніторингу прогресування захворювання [14, 15] .

Щодо дозування 5-HIAA в сечі, слід знати, що певні продукти харчування та ліки можуть перешкоджати цьому: банани, ананаси, сливи, баклажани, фундук; парацетамол, напроксен та кофеїн можуть спричинити помилково позитивні відповіді, тоді як аспірин, метилдопа та фенотіазини можуть викликати помилково негативні відповіді [13] .

Для виявлення первинної пухлини необхідний мультимодальний підхід, що включає КТ, МРТ, ендоскопію, ехоендоскопію, сцинтиграфію рецепторів соматостатину (SRS). Останній видається найбільш чутливим методом для виявлення метастазів, а також для подальшого спостереження у разі резекції ТНЕ.

Чутливість різних методів візуалізації при виявленні первинного ТНЕ та метастазів представлена в таблиці нижче [13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23] .

Первинна карциноїдна пухлина

Нижче ми наведемо приклад з прикладу дослідження Центру гастроентерології та гепатології ім.Фундені (карциноїдна пухлина клубової кишки, представлена при непрохідності кишечника за 10 років до встановлення діагнозу і неправильно класифікована як дрібноклітинна лімфома), в якій діагноз встановлений за допомогою пункції ультразвуком з формації печінковий вузол з гістопатологічним дослідженням, який виявив правильний діагноз. Згодом було виміряно 5 HIAA, які мали значення, що в 10 разів перевищують нормальне значення.

ФОТО. 1 Еко-керована пункція з вузликового утворення печінки; відображається пункційна голка

ФОТО. 2 Анатомопатологічний аспект аргументує діагностику карциноїдної пухлини (зазвичай: маленькі, круглі, однорідні клітини з рідкісним мітозом; інтенсивна десмопластична реакція).

Лікувальне лікування є основним дезідератам, але це дуже мало можливо завдяки виявленню на пізніх стадіях між 40-70% пацієнтів з метастазами в печінку на момент постановки діагнозу [13, 24] .

Хірургічне лікування - єдине лікувальне лікування. Дуже важливим, як згадувалося раніше, є профілактика карциноїдного кризу шляхом введення октреотиду у безперервній інфузії 50 мкг/год за 12 годин до операції та принаймні за 48 годин після цього. Для інсуліном з тих самих причин необхідне профілактичне введення глюкози, тоді як для гастриномів інгібітори протонної помпи пов'язані з октреотидом.

Часто трапляється так, що пацієнти, які перебувають у надзвичайній ситуації (прикус, апендикулярний синдром тощо), а гістопатологічне дослідження згодом виявляє, що це нейроендокринна пухлина; за цих обставин буде розглянуто більш радикальне повторне втручання, в безпечних онкологічних межах та для оцінки локальної регіональної ситуації [13] .

За наявності метастазів у печінку "лікувальне" втручання в печінку можливо приблизно в 10% випадків [13, 25] .

Симптоматичне лікування пропонує аналоги соматостатину, інгібітори протонної помпи для гастриномів, діазоксид для інсуліномів. У великих дослідженнях було показано, що аналоги соматостатину є ефективними при лікуванні ТНЕ. Рецептори соматостатину виявляються в 75-90% ТНЕ, приблизно в 50% інсуліном і менше в слабодиференційованих ТНЕ [13, 26]. Аналоги соматостатину пригнічують вивільнення численних гормонів у шлунково-кишковому тракті, підшлунковій залозі та гіпофізі. Його вводять підшкірно 1-2-3 рази на день; Нещодавно були синтезовані форми з уповільненим вивільненням, які вводяться через 2-4 тижні, що має головне значення з точки зору дотримання терапії. Зазвичай з часом необхідно збільшувати дози, щоб зберегти ефект. Введення аналогів соматостатину інсуліномам, глюкагономам або VIP-чоловікам має невизначений ефект.

Інтерферон застосовують при ТНЕ, які не реагують на аналог соматостатинової терапії у максимальних дозах. Дози 3-5MU застосовуються 3-5 разів на тиждень. У літературі немає єдиної думки щодо його ефективності у контролі симптомів. Підраховано, що симптоматичне поліпшення спостерігається у 40-70% пацієнтів, збільшуючись у поєднанні з аналогами соматостатину [27, 28] .

Переваги хіміотерапії, особливо при слабодиференційованих та анапластичних формах, із застосуванням схем, що поєднують етопозид та цисплатин [13] .

Хемоемболізація застосовується у нерезектабельних ТНЕ для зменшення маси пухлини, із симптоматичним поліпшенням та покращенням виживання. Про процедуру октреотиду не слід забувати перед процедурою, щоб уникнути карциноїдного кризу.

Прогноз ТНЕ хороший у порівнянні з іншими раками травної системи, загальна виживаність 5 років при ТНЕ підшлункової залози становить від 50 до 80%. Для карциноїдних пухлин, якщо була можлива лікувальна резекція первинної пухлини, 5-річна виживаність близька до 85%, а для нерезектабельних вона коливається в широких межах, між 30-70%. Пухлини мають найкращий прогноз щодо локалізації. карциноїди, розташовані в апендиксі, потім у порядку зменшення в прямій кишці, тонкому кишечнику та шлунку [13] .