Нейронний рецептор естрогену бета - новий гравець у статевому дозріванні жінки

Lydie Naulé 1, 2, 3 * та Sakina Mhaouty-Kodja 1, 2, 3 **

нейронний

1 Neuroscience Paris Seine, Inserm, UMR S1130, University of Pierre and Marie Curie, 7, quai Saint-Bernard, 75005 Париж, Франція
2 CNRS, UMR 8246, Університет П'єра та Марії Кюрі, Париж, Франція
3 університети Сорбони, Університет П'єра та Марії Кюрі UM CR18, Університет Париж 06, Франція

Естрадіол: ключова роль у наступі статевого дозрівання

У ссавців статеве дозрівання відбувається через активацію осі гіпоталамус-гіпофіз-гонади, яка контролює розмноження. Пульсуючий викид GnRH (гонадотропін, що вивільняє гормон) нейронами гіпоталамусу до GnRH [12] (→) в гіпоталамо-гіпофізарній портальній системі активує секрецію гонадотропінів LH (лютеїнізуючий гормон) та FSH (фолікулостимулюючий гормон) передньою часткою гіпофіза. ЛГ та ФСГ, у свою чергу, стимулюватимуть статеві залози та індукуватимуть гаметогенез, а також секрецію статевих гормональних залоз статевих залоз (естрадіол та прогестерон переважно у жінок). Статеві стероїдні гормони в свою чергу надають зворотний зв'язок по цій осі на рівні гіпоталамуса та гіпофіза.

(→) Див. Новини С. Катто-Жонарда та ін., сторінка 441 цього випуску

Активація нейронів GnRH, що викликає статеве дозрівання, регулюється всією мережею нейронів і гліальних клітин, які анатомічно і функціонально пов’язані з ними. Нейронні зміни передбачають не тільки активацію збудливих факторів, головними з яких є глутамат і кісспептин (Фігура 1), але також зменшення препубертатних інгібуючих факторів, які залежать від GABAergic нейронів та опіоїдних пептидів. У жінок, як було показано, деякі з цих факторів перебувають під контролем естрадіолу на момент статевого дозрівання. Найкраще задокументоване з цих норм - це кіспепсин, експресія якого в нейронах гіпоталамуса зростає протягом препубертатного періоду [3]. Однак молекулярні механізми, що беруть участь у цій регуляції, все ще недостатньо вивчені.

Популяції нейронів кісспептину в гіпоталамусі. Кісспептинові нейрони (зеленим кольором) проектуються на нейрони GnRH (синім кольором) і розташовані у двох гіпоталамусових областях: ростральному перивентрикулярному ядрі третього шлуночка (RP3V) та дугоподібному ядрі (ARC). Вивільнення кісспептину, який зв'язується зі своїм рецептором, розташованим на поверхні нейронів GnRH, стимулює вивільнення GnRH, який потім діятиме на рівні гіпофіза. Ядро RP3V містить більше нейронів кісспептину у жінок в порівнянні з чоловіками. Він бере участь у овуляційному виділенні ЛГ. GnRH: гонадотропін, що вивільняє гормон; ЛГ: лютеїнізуючий гормон.

Естрадіол надає більшість цих біологічних ефектів через рецептори естрогену ER [рецептор естрогену] α [4] (→) та ERβ. Ці два фактори транскрипції, кодовані різними генами, знаходяться в яєчниках, гіпофізі та гіпоталамусі. На рівні гіпоталамусу вони були виявлені в основних регіонах, що беруть участь у контролі репродукції, і, здається, експресуються в нейрональних та гліальних (нервових) клітинах. Аналіз поліморфних варіантів генів людини ERα і ERβ припускають, що наявність певних варіантів корелює із збільшенням віку статевого дозрівання, і що поєднані поліморфізми цих двох генів можуть надалі впливати на вік початку першої менструації у дівчаток [5, 6]. У мишей селективна інвалідністьERα у нейронах кісспептину призводить до зупинки статевого дозрівання, що призводить до безпліддя [7]. Ці дані вказують на важливу роль сигнального шляху ERα в регуляції початку статевого дозрівання естрадіолом. У цьому контексті роль ERβ у нервовій системі залишається уточненою.

(→) Див. Синтез М. Адланмеріні та ін., РС n ° 12, грудень 2015 року, сторінка 1083

ERβ: новий фактор, який активує початок пубертатного періоду

Щоб відповісти на це запитання, наша команда створила недійсну лінію миші дляERβ лише в нервовій системі, не втручаючись у її периферичні функції. Для цього самки, що несуть сайти loxP 1, вище та нижче за течією екзону 3 гена ERβ [8] схрещували з самцями, які несли Cre-рекомбіназу під контролем промотору та нейронного активатора гена нестину, що уможливлювало інвалідування βERβ у попередниках гліальних та нейрональних клітин. Отримані таким чином дорослі самки-мутанти (ERβ Nescre) плідні та демонструють нормальну циклічність яєчників. Однак аналіз основних маркерів статевого дозрівання у гризунів, таких як вагінальне отвір, початок першої еструси та ріст матки, виявляє значну затримку статевого дозрівання у самок-мутантів [9]. Цей фенотип не пов’язаний зі зміною маси тіла цих самок, таким чином виключаючи потенційну метаболічну причину спостережуваної затримки.

Для того, щоб виділити молекулярні механізми, що призводять до цієї пубертатної затримки, ми зосередилися на аналізі системи кісспептину. У гризунів кісспептин експресується в двох основних областях гіпоталамуса, перивентрикулярній ростральній області третього шлуночка (RP3V), розташованій в преоптичній зоні, і дугоподібному ядрі. У нейронах RP3V експресія кісспептину значно зростає протягом препубертатного періоду під контролем естрадіолу. У жінок-мутантів спостерігається значне зниження рівня мРНК та білка кісспептину в RP3V протягом препубертатного періоду. У дугоподібному ядрі, регіоні, який також бере участь у контролі початку статевого дозрівання, у цих мишей не спостерігалося змін рівня мРНК або білка кісспептину. Отже, ці дані вказують на те, що нервовий ERβ бере участь у регуляції естрадіолом препубертатної експресії кісспептину в RP3V, процес необхідний для настання статевого дозрівання.

Початок статевого дозрівання: взаємозв'язок Інь Ян між ERα та ERβ ?

Рецептори ERα та ERβ виявляють різні особливості щодо зв’язування ліганду та транскрипційної активності, оскільки, як видається, вони діють протилежними способами в регуляції генів-мішеней у кількох моделях. в пробірці і у природніх умовах [10, 11]. Цікаво, що видаленняERα в клітинах кісспептину призводить до похилого віку статевого дозрівання у мишей [7]. Тому ми прагнули визначити, чи буде видаленняERцентральний β впливав на експресіюERα, що призводить до спостережуваної пубертатної затримки. Наші результати показують відсутність змін рівня мРНК та білка ERα в преоптичній зоні мутантних мишей, інвалідів яких не булоERβ в нервовій системі (ERβ Nescre). Отже, зменшення експресії преспубертатного кісспептину та затримка пубертатного періоду, що спостерігаються у мишей ERβ Nescre, не спричинені зміною експресіїERα. Однак зміни в сигнальному шляху ERα у цих мишей не можна виключити.

На основі нашої роботи та попередніх висновків ми пропонуємо спосіб дії естрадіолу в період статевого дозрівання. Наша гіпотеза полягає в тому, що естрадіол діє насамперед, через сигнальний шлях ERα, інгібуючу дію на експресію та нейрональну активність нейронів гіпоталамічного кісспептину протягом постнатального періоду. Згодом, через збільшення вироблення яєчників естрадіолу та/або експресіїERβ протягом препубертатного періоду цей сигнальний шлях вступав у дію і активував експресію кісспептину в RP3V. Ця активація супроводжувалась би, як було показано раніше, послабленням гальмівного гальма, яке здійснюється ERα та іншими нейрональними та гліальними факторами. Тоді стимуляція активуючих шляхів і зменшення гальмівного гальма призвели б до настання статевого дозрівання (Малюнок 2).

Потенційна роль ERβ в індукованому естрадіолом статевому дозріванні. AT. Вважають, що під час постнатального періоду естрадіол інгібує через ERα експресія гена Поцілунок1 кодування косспептину в перивентрикулярному ростральному ядрі третього шлуночка (RP3V) та активності нейрону кісспептину в дугоподібному ядрі (ARC) (суцільні червоні лінії). B. Поява сигнального шляху ERβ у допубертатний період протистоятиме цим інгібуючим ефектам, збільшуючи експресію Поцілунок1 в ядрі RP3V (зелені стрілки). Настала б фаза стимуляції, посилюючи або посилюючи експресію кісспептину в RP3V і зменшуючи чутливість до інгібування, індукованого ERα (червоні штриховані лінії), що призводить до вивільнення GnRH. Нейрони кіспептину та GnRH позначені зеленим та синім кольорами відповідно. ER: рецептор естрогену; GnRH: гонадотропін, що вивільняє гормон.

На закінчення, всі ці результати вперше виявляють, що нервовий ERβ бере участь у регуляції початку статевого дозрівання естрадіолом. Сьогодні важливим є краще розуміння фізіологічних механізмів, задіяних у період статевого дозрівання. Це дало б можливість, з одного боку, краще виявити причини відхилень у появі статевого дозрівання, що спостерігаються у дівчат, а з іншого боку, передбачити потенційні наслідки впливу певних ендокринних руйнівних речовин з естрогенними або антиестрогенними активність. -естрогенний.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Система рекомбінації Cre-lox використовує фермент Cre рекомбіназу, тирозин-рекомбіназу, отриману з бактеріофага P1, для націлювання на послідовності loxP (також отримані з бактеріофага P1), що дозволяє активувати, пригнічувати або навіть обмінювати гени, розташовані між послідовностями lox.

Список літератури

  1. Палмерт MR, Boepple PA. Варіації термінів статевого дозрівання: клінічний спектр та генетичне дослідження. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2364-2368. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Батько AS, Franssen D, Fudvoye J, et al. Варіації розвитку впливів навколишнього середовища, включаючи ендокринні руйнівники у пубертатному періоді та нейроендокринному контролі: Перегляд людських спостережень та механістичного розуміння гризунів. Передній нейроендокринол 2015; 38: 12–36. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Франческині І, Дерозьє Е. Розвиток та старіння системи кісспептину-GPR54 у мозку ссавців: Який вплив на репродуктивну функцію жінки? Передній ендокринол (Лозанна) 2013; 4:22. [PubMed] [Google Scholar]
  4. Adlanmerini M, Fabre A, Boudou F, et al. Мембранні ефекти рецептора естрогену альфа: питання тканинної специфічності. Med Sci (Париж) 2015; 31: 1083–1091. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Stavrou I, Zois C, Chatzikyriakidou A, et al. Комбіновані рецептори естрогену альфа та бета-генотипи рецепторів естрогену впливають на вік менархе. Hum Reprod 2006; 21: 554–557. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Mendoza N, Morón FJ, Quereda F, et al. Дигенічна комбінація поліморфізмів у генах ESR1 та ESR2 пов’язана з віком у менархе у іспанської популяції. Reprod Sci 2008; 15: 305–311. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Mayer C, Acosta-Martinez M, Dubois SL, et al. Терміни та завершення статевого дозрівання у самок мишей залежать від альфа-сигналізації рецептора естрогену в нейронах кісспептину. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 22693–22698. [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Antal MC, Krust A, Chambon P, Mark M. Стерильність та відсутність гістопатологічних дефектів у нерепродуктивних органах мишачого ERbeta-нульового мутанта. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 2433–2438. [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Науле Л, Роберт Парментьє С та ін. Затримка пубертатного початку та допубертатна експресія Kiss1 у самок мишей без центрального бета-рецептора естрогену. Hum Mol Genet 2015; 24: 7326–7338. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Paech K, Webb P, Kuiper GG та ін. Активація диференціального ліганду рецепторів естрогену ERalpha та ERbeta на сайтах AP1. Наука 1997; 277: 1508–1510. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Гонзалес К.Л., Тетель М.Дж., Вагнер К.К. Бета-рецептор естрогену (ER) модулює відповіді ERalpha на естрогени у вентромедіальному ядрі гіпоталамуса, що розвивається. Ендокринологія 2008; 149: 4615–4621. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Catteau-Jonard S, Dewailly D, Prévot V, et al. Антимюлерівський гормон: гормон яєчників із зворотним зв'язком гіпоталамуса? Med Sci (Париж) 2016; 32: 441-444. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Популяції нейронів кісспептину в гіпоталамусі. Кісспептинові нейрони (зеленим кольором) проектуються на нейрони GnRH (синім кольором) і розташовані у двох гіпоталамусових областях: ростральному перивентрикулярному ядрі третього шлуночка (RP3V) та дугоподібному ядрі (ARC). Вивільнення кісспептину, який зв'язується зі своїм рецептором, розташованим на поверхні нейронів GnRH, стимулює вивільнення GnRH, який потім діятиме на рівні гіпофіза. Ядро RP3V містить більше нейронів кісспептину у жінок в порівнянні з чоловіками. Він бере участь у овуляційному виділенні ЛГ. GnRH: гонадотропін, що вивільняє гормон; ЛГ: лютеїнізуючий гормон.

Потенційна роль ERβ в індукованому естрадіолом статевому дозріванні. AT. Вважають, що під час постнатального періоду естрадіол інгібує через ERα експресія гена Поцілунок1 кодування косспептину в перивентрикулярному ростральному ядрі третього шлуночка (RP3V) та активності нейрону кісспептину в дугоподібному ядрі (ARC) (суцільні червоні лінії). B. Поява сигнального шляху ERβ у допубертатний період протистоятиме цим інгібуючим ефектам, збільшуючи експресію Поцілунок1 в ядрі RP3V (зелені стрілки). Настала б фаза стимуляції, посилюючи або посилюючи експресію кісспептину в RP3V і зменшуючи чутливість до інгібування, індукованого ERα (червоні штриховані лінії), що призводить до вивільнення GnRH. Нейрони кіспептину та GnRH позначені зеленим та синім кольорами відповідно. ER: рецептор естрогену; GnRH: гонадотропін, що вивільняє гормон.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.