Невропатологія старіння мозку
Всупереч поширеній думці, гістологічні зміни мозку внаслідок віку все ще недостатньо вивчені: насправді важко відрізнити те, що пов’язане лише зі старінням, і те, що можна вважати патологічним. Приклад допоможе зрозуміти складність проблеми. У сторічників нейрофібрилярна дегенерація і старечі бляшки, які дозволяють діагностувати хворобу Альцгеймера, коли їх багато, виявляються у всіх випадках. Це "фізіологічне старіння" чи це "досимптомна хвороба Альцгеймера", яка розвинулася б, якби пацієнт прожив 120 або 150 років? Сьогодні ніщо не дозволяє нам відповісти на це запитання, яке спонукає нас розглянути не лише ураження, які традиційно вважаються пов’язаними з віком, такі як втрата нейронів, пошкодження судин, а й ті, які виявляються при хворобі Альцгеймера.
3 Втрату нейронів під час старіння мозку особливо важко оцінити; це насправді оцінюється підрахунком клітинних тіл в одиниці об'єму ("щільність нейронів"). Зниження щільності нейронів маскується атрофією мозкової тканини, яка відновлює загальну щільність, зменшуючи об'єм, до якого розподіляються вижилі клітини (Hauw et al., 1994). Дійсно, можна було б уявити, що смерть нейрона залишає «дірку» в корі і що для підрахунку зменшення щільності нейронів достатньо підрахувати кількість «дірок» у зразку. Насправді за смертю нейронів негайно настає «скорочення» нейропіла, яке «заповнює» дірки. Це скорочення має два наслідки: щільність нейронів залишається незмінною, а об’єм невеликої частини кори зменшується, процес, який, повторюючись, закінчується атрофією кори (Boller and Duyckaerts, 1997).
5 Смерть нейронів є звичайною при нормальному розвитку, це запрограмована смерть або апоптоз (Kerr et al., 1972) морфологічно характеризується конденсацією ядра та цитоплазми клітини та їх фрагментацією на кілька елементів, які фагоцитуються без ознак запалення. Це трапляється у більшості нейрональних типів та у деяких популяціях нейрогліальних клітин, таких як олігодендроцити (Hauw et al., 1994). Це не єдиний спосіб загибелі клітин в нервовій системі, деякі клітинні смерті, вторинні внаслідок патологічних процесів, мають морфологічні характеристики коагуляції або некрозу зрідження. Гіпотеза про те, що апоптоз може бути механізмом загибелі нейронів у старіючому мозку, на сьогодні не отримала офіційних доказів (Hauw et al., 1994).
6Смерть нейрона може бути компенсована пластичністю тих, хто залишився. Дерево дендритів у пацієнтів літнього віку, яких вважали нормальними, було більше, ніж у молодих суб'єктів (Buell and Coleman, 1981; Coleman and Flood, 1987; Flood et al., 1987). Ця пластичність зникає під час хвороби Альцгеймера (Buell and Coleman, 1981; Represa et al., 1988).
7 Цереброваскулярна патологія збільшується під час старіння головного мозку; насправді невропатологічне дослідження 12 сторічників виявило 4 інфаркти головного мозку, в основному зачіпаючи території середньої та задньої мозкових артерій, а також випадок двобічних зливних лакун сірих ядер (Hauw et al., 1986), тобто поширеність за 42%. Комплементарне невропатологічне дослідження 20 сторічників підтвердило високу частоту судинних уражень (Hauw et al., 1993; Hauw et al., 1993; Hauw et al., 1993). У 9 випадках, або 45%, ми виявили невеликі інфаркти або прогалини, і серед них у п’яти були фактори кардіоемболічного ризику.
8 Хвороба Альцгеймера характеризується наявністю двох типів уражень: нейрофібрилярна дегенерація і старечі бляшки. Вони також спостерігаються у пацієнтів літнього віку, які здаються інтелектуально неушкодженими, що створює труднощі: це безсимптомна хвороба Альцгеймера (якби пацієнт вижив, деменція була б неминучою) чи це "фізіологічне" старіння? Ми розглянемо це питання лише після того, як описамо ураження та їх топографію.
9a) Нейрофібрилярна дегенерація (DNF)
11 б) Коронки старечих бляшок
12 Невритична коронка старечих бляшок складається з нервових відтяжок, про що також свідчать срібні просочення та антитау-антитіла. Вони часто розширені, містять PHF і пресинаптичні везикули, що характеризують закінчення аксонів (Hauw et al., 2000). Розширення присутні лише в кортикальних областях, де також спостерігається нейрофібрилярна дегенерація, що свідчить про те, що коронка містить аксони сусідніх нейронів, які самі відповідають за нейрофібрилярну дегенерацію (Duyckaerts et al., 1992).
13 в) звивисті волокна "нейропільні нитки"
14 Вони складаються з коротких, скручених аргірофільних (Braak et al., 1986) і тау-позитивних нервових розширень, які утворюють аномальну мережу в нейропілі (Duyckaerts et al., 1989). Це накопичення білка тау у формі ПГФ у нервових розтяжках, аксональна або дендритна природа яких вже обговорювалася.
15 ЛЕЗІЙ, ЩО ВМІСТЮЮТЬ ПЕПТИД Аb
16 Амілоїдна речовина хвороби Альцгеймера складається з пептиду від 40 до 42 амінокислот (Ab40 або Ab42), який сам походить із трансмембранного білка з 695 до 770 амінокислот, структура якого нагадує рецепторну мембрану: “Попередник амілоїдного білка” ”(APP) (Kang et al., 1987). APP, отриманий з гена, розташованого в хромосомі 21, може пройти два різні метаболічні шляхи під дією секретаз. Шлях α-секретази розрізає APP у послідовності, що відповідає пептиду Ab: отже, він не є амілоїдогенним. Два інших ферменти розщеплення - бсекретаза та гсекретаза дозволяють продукувати пептид Ab.
17 а) Дифузні відкладення Аb
Антитіла, спрямовані проти пептиду Abmark, “розсіюють” і “вогнищеві” відкладення (Delaère et al., 1991). Перші утворюють великі, не амілоїдні ураження, діаметром від 100 до 150 мм, погано виражені, слабо виражені антитілами і в основному містять форму Ab42 (Lwatsubo et al., 1994). Вони не оточені дегенеруючими невритами, і їх також називають «преамілоїдними» (Tagliavini et al., 1988) або «нефібрилярними» бляшками. У багатьох людей похилого віку, які не мали деменції, їх дуже багато спостерігали і називали характерними для "патологічного старіння" (Dickson et al., 1991) або для ранньої субклінічної стадії захворювання. Альцгеймера хвороба (Hauw et al., 1997).
19 б) Фокальні відкладення пептиду Аb
20 Фокальні сферичні відкладення Absont, добре обмежені, менші за попередні, краще фарбуються антитілами і в основному містять коротку форму з 40 амінокислотами пептиду, у амілоїдній формі (тобто позитивні конго-червоні) у більшості випадків . Ці вогнищеві відкладення можуть бути оточені короною нервових розширень; вогнищевий осад і коронка позитивних тау-нервових розширень становлять "старечий наліт" у строгому розумінні.
21 в) Амілоїдна ангіопатія
22 При амілоїдній ангіопатії пептид Абіса також міститься в судинних стінках, особливо церебральних артеріол та лептоменінгеальних артерій. Ці відкладення можуть супроводжуватися невеликими інфарктами, часто поверхневими, і особливо легкими крупозними та повторними крововиливами, за відсутності інших факторів ризику (Hauw et al., 1994; Hauw et al., 1998). Його поширеність вища серед жінок у серії з 400 розтинів у пацієнтів у віці 40 років і старше, вона становила в середньому 28% у жінок та 18% у чоловіків (Masuda et al., 1988). Він збільшується з віком: у тій же серії він досягав 44% у пацієнтів 90 років і старше [для огляду див. (Hauw et al., 1998)]. У невропатологічному дослідженні 12 сторічників (Hauw et al., 1986) він був присутній у 9 випадках, або 75%, з переважанням в потиличній корі (7 випадків).
Щойно описані ураження (нейрофібрилярна дегенерація, старечі бляшки та амілоїдна ангіопатія) часто спостерігаються у осіб похилого віку, які вважаються інтелектуально нормальними. Їх значення залишається обговорюваним. Для одних авторів вони є свідками ранньої хвороби Альцгеймера (досі безсимптомною), для інших - це лише переклад нормального старіння мозку. Дані про поширеність уражень серед сторічників або за віком дозволяють прояснити це питання.
Невропатологічне дослідження 12 сторічників (Hauw et al., 1986) показало, що нейрофібрилярна дегенерація є постійною і численною в гіпокампі, але рідше в надаміачній корі. Старечі бляшки присутні у всіх випадках, крім одного, і завжди вражають гіпокамп, амілоїдоз судин спостерігається в 9 з 12 випадків, і жодного тіла Леві не продемонстровано.
25 У ретроспективному клінічному дослідженні 20 сторічників (Fayet et al., 1994) клініко-патологічні кореляції п'яти випадків, що виявляють очевидну клінічну деменцію, продемонстрували хворобу Альцгеймера, судинну деменцію та три змішані деменції, тобто 25% деменції, що показує, що поширеність не зростає в одинадцятому десятилітті. Це дослідження показало, що щільність нейрофібрилярних дегенерацій, постійних, а іноді і численних, в субікулумі та енторіальній корі, а також старечих бляшок у скроневій корі цих сторічників, була статистично пов'язана з тяжкістю деградації інтелектуальних функцій (Fayet et ін., 1994).
26 Дифузні, преамілоїдні відкладення рясного пептиду і часто численні в скроневій корі та парагіппокампальній звивині цих столітців, схоже, пов'язані з "нормальним" старінням. Дійсно, незалежно від того, є у пацієнта деменція чи ні, чи є ураження хворобою Альцгеймера чи ні, їх щільність статистично не пов’язана із ступенем інтелектуального порушення (Hauw et al., 1993). Дифузні відкладення, погано обмежені, містять лише позаклітинний пептид у неамілоїдній формі, суттєво не змінюють сусідню нервову тканину і спостерігаються зі збільшенням частоти та щільності зі старінням (Hauw et al., 1994).
27 Амілоїдна ангіопатія найчастіше асоціюється з нейрофібрилярною дегенерацією та старечими бляшками під час “нормального” старіння, і її поширеність є високою; вона була виявлена у 9 з 12 столітнього мозку, тобто 75% (Hauw et al. Al., 1986).
28 Хейко та Єва Браак провели невропатологічне дослідження 2661 мозку між 1986 і 1996 роками, і для кожної вікової групи визначили поширеність нейрофібрилярної дегенерації та патології амілоїдної Ab (Braak and Braak, 1997). Вони показали, що частка випадків без нейрофібрилярної дегенерації або відкладення амілоїду Ab зменшується з віком. Ні нейрофібрилярна дегенерація, ні відкладення Абна не супроводжують старіння (1,46% мозку пацієнтів у віці від 76 до 95 років не мали жодного з цих уражень) (Braak and Braak, 1997). Однак слід зазначити, що вони були присутні у всіх сторічників дослідження Hauw et al. (Hauw et al., 1993).
29 Для оцінки часу настання між нейрофібрилярною дегенерацією та відкладеннями амілоїдів під час старіння були проаналізовані криві поширеності, встановлені як функція віку. Вік середньої поширеності, що відповідає половині ураженого населення, становить 47,4 року для нейрофібрилярної дегенерації та 73,9 року для патології Ab, тобто різниця в 26,5 років (Duyckaerts and Hauw, 1997). Екстраполяція цих кривих, що перевищують 100 років (вік, який можна взяти за точку зникнення), сходиться до поширеності хвороби Альцгеймера на рівні 1. У сучасному стані знань немає такого поняття, як теоретичний чи практичний засіб розрізнення нормального старіння від захворювання, яке з віком досягає поширеності 1 (Duyckaerts and Hauw, 1997). Однак відмежування старіння від постійного захворювання в літньому віці є предметом обмеженого практичного інтересу; Суттєвим питанням є запобігання появі деменції за допомогою профілактичних заходів або пошуку ліків.
Визначення поняття «нормальне старіння» залежить від визначення нормальності. Різні типи морфологічних змін справді пов'язані з віком: церебральна атрофія з втратою нейронів, цереброваскулярна патологія та ураження типу Альцгеймера. В даний час неможливо визначити, чи слід їх вважати нормальними, чи це наслідки захворювань, які особливо часто зустрічаються у літньому віці. Існує припущення, що втрата нейронів досягла 10% у віці від 20 до 100 років. Ефекти втрати нейронів можуть частково компенсуватися пластичністю. Поразки типу Альцгеймера були описані у всіх досліджених мозках сторіччя. Вони часто розріджені і розташовані в гіпокампі (область мозку, яка бере участь у накопиченні пам’яті). Чи є ці ураження свідченням безсимптомної хвороби Альцгеймера, яка могла б спричинити деменцію, якби пацієнт прожив довше? Чи слід це розглядати як "нормальне старіння"? Питання залишається обговорюваним і, мабуть, залишиться таким, доки хвороба Альцгеймера не уникне лікування.