Німецький реєстр гепатиту С Поточні оцінки та їх наслідки
Ведмайєр, Хайнер
Дані близько 14 000 пацієнтів показують, що рівень лікування ВГС, як правило, вищий, якщо дотримуватися противірусних методів лікування відповідно до рекомендацій. Реєстр також може показати, що скорочена 8-тижнева терапія є безпечною.
Хронічний гепатит С вражає понад 70 мільйонів людей у всьому світі (1). Надійних даних щодо Німеччини немає, але передбачається, що щонайменше 230 000 людей заражені вірусом гепатиту С (HCV). Важливо те, що більшість інфекцій ще не діагностовано. У проспективному тесті пацієнтів, які представляли загальну медицину та практики внутрішньої медицини та які обстежувались на наявність анти-HCV, заздалегідь було відомо лише про третину виявлених інфекцій (2).
Хронічний гепатит С пов’язаний із суттєво підвищеним ризиком розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми (HCC). На відміну від багатьох інших видів карциноми, захворюваність на HCC продовжує зростати, причому основний причиною є вірусний гепатит (3). Гепатит С досі є однією з основних причин трансплантації печінки (4).
Успішні противірусні методи лікування призводять до повного загоєння інфекції HCV. Також немає відповідних латентних резервуарів, тому стійку вірусологічну реакцію (СВВ) можна ототожнювати з довгостроковим загоєнням (5, 6). Відповідно, реактивація ВГС не відбувається у випадку імунодепресії.
До 2013 року хронічний гепатит С лікували схемами терапії на основі інтерферону-альфа. Швидкість загоєння залежала від генотипу ВГС, різних факторів-господарів (наприклад, поліморфізму в гені IL28b) та схеми лікування (тривалість терапії, доза рибавірину, застосовуваний [пегільований] інтерферон, з 2011 року додаткове введення інгібітора протеази ВГС) і становили від 20% до 90%.
Однак побічні ефекти терапії були частими, а іноді і серйозними. Багато пацієнтів не могли лікуватися через протипоказання. Важливо, що терапія на основі інтерферону вже показала, що загоєння пов'язане зі значним поліпшенням довгострокового прогнозу хронічного гепатиту С (7).
Нові варіанти терапії гепатиту С.
З 20 січня 2014 року було затверджено численні нові прямі противірусні препарати проти ВГС (табл. 1). Ці речовини атакують певні етапи життєвого циклу ВГС. Це HCM-полімераза (інгібітори протеази, "-превіри"), HCV-полімераза (нуклеотидні та ненуклеозидні інгібітори полімерази, "-buvirs") та білок HCV NS5a (інгібітори NS5a; "-asvirs").
Як правило, комбінована терапія необхідна, оскільки монотерапія пов'язана з високим ризиком відбору мутацій стійкості. В принципі всі речовини можуть викликати резистентність, внаслідок чого інгібітор полімерази софосбувір характеризується дуже високим бар'єром стійкості, і дотепер тут не описано жодної клінічно значущої стійкості. У більшості випадків терапія проводиться протягом 8–12 тижнів (8).
Для деяких схем терапії та деяких сузір'їв, у яких враховувались стадія цирозу печінки, генотип HCV, вірусне навантаження HCV або попередні противірусні методи лікування, було необхідним додаткове введення рибавірину або продовження терапії. Однак цього зараз потрібно лише дуже рідко, і нові керівні принципи терапії Європейського печінкового товариства рекомендують віддавати перевагу терапії без рибавірину, оскільки речовина без інтерферону переноситься набагато краще, ніж у старих комбінованих терапіях, але все одно викликає побічні ефекти, такі як анемія, запалення шкіри або сухий кашель може. Деякі прямі противірусні речовини більше не рекламуються виробничими компаніями або повністю вилучені з ринку. Схеми терапії, доступні та рекомендовані з серпня 2017 року, зведені в таблицю 2.
Німецький реєстр гепатиту С.
З метою документування безпеки та ефективності використання нових прямих противірусних речовин у Німеччині, Німецький фонд печінки у співпраці з BNG (Професійною асоціацією створених гастроентерологів) в 2014 році започаткував Німецький реєстр гепатиту С (DHC-R). З цією метою Німецький фонд печінки заснував Leberstiftungs-GmbH, який веде реєстр як спонсор неінтервенційних досліджень. У реєстрі беруть участь понад 320 центрів, включаючи гастроентерологів-резидентів з гепатологічним фокусом, інфекціоністів, лікарів загальної практики, амбулаторних відділень лікарень та університетських центрів.
Зараз майже 14 000 пацієнтів створено в DHC-R або вже повністю задокументовано. Таким чином, широта терапевтичного ландшафту в Німеччині дуже добре представлена. Початок документації було розпочато в листопаді 2014 року, а терапія була зафіксована ретроспективно з лютого 2014 року на перехідному етапі. Тим часом, однак, це виключно перспективний реєстр, до якого пацієнти повинні бути включені не пізніше 12 тижнів після скринінгу.
Документовані різні параметри, що стосуються вірусологічної та біохімічної реакції, побічних ефектів та розвитку клінічних кінцевих точок. Можливе подальше спостереження протягом 5 років після закінчення терапії.
Крім того, існують окремі "модулі", в яких збирається додаткова інформація для спеціальних груп пацієнтів або питань: фарма-економіка, заміщення, коінфекція ВІЛ та трансплантація печінки.
Рівень лікування ВІЛ-інфекції в реєстрі
Протягом останніх 4 років у DHC-R було задокументовано різноманітні режими терапії. Загалом, під час «оцінки наміру лікувати» зцілення можна було б достовірно задокументувати майже у 90% пацієнтів (графічно). Тут слід враховувати, що не всі пацієнти приїжджали до центрів у часовий проміжок для спостереження або що певні лабораторні показники не були задокументовані. Тому якщо розглянути "оцінку за протоколом" пацієнтів, для яких були наявні дані для лікування та подальшого спостереження, рівень загоєння становив 95,6%.
Очікувались різниці для окремих генотипів ВГС, причому генотип 1 ВГС лише близько 200 із понад 6000 пацієнтів все ще не зцілюються. Детальний аналіз пацієнтів з генотипом 1 ВГС в DHC-R підтвердив ефективність терапії для різних груп пацієнтів і не показав значного впливу різних факторів, таких як попередня терапія інтерфероном, вірусне навантаження ВГС або підтип генотипу 1 ВГС (9 ). Пацієнти з цирозом печінки мали дещо нижчі показники загоєння.
Порівняно низькі показники лікування генотипу 2 можна пояснити попереднім лікуванням софосбувіром та рибавірином у 2014 та 2015 роках. Для цього режиму терапії DHC-R демонструє нижчий рівень загоєння, ніж дослідження фази 3 (10). З рекомендованими в даний час лікуваннями глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір практично не спостерігається зриву терапії генотипу 2 ВГС.
Терапія пацієнтів з генотипом 3 ВГС, який на сьогодні є найскладнішим для лікування генотипом ВГС, неодноразово змінювалась у 2014 та 2015 роках у зв'язку із схваленням нових речовин та кількома змінами на маркуванні чи настанові. Аналіз, проведений Маркусом Корнбергом та Клаусом Нідерау, показав, як швидко практикуючі в Німеччині впроваджували відповідні напрацювання на практиці (11). Таким чином, високий рівень компетентності в терапії в Німеччині та відповідальне поводження з дорогими методами лікування можуть бути вражаюче задокументованими.
Подальший аналіз індивідуальних схем терапії показав, що швидкість загоєння, як правило, була вищою, якщо лікування проводили відповідно до тексту затвердження та чинних рекомендацій (12).
Скорочена 8-тижнева терапія ледіпасвіром/софосбувіром
Після затвердження комбінованої терапії ледіпасвір/софосбувір у листопаді 2014 року постало питання, яким лікуванням пацієнтів можна скоротити з 12 до 8 тижнів. Це мало б відповідні економічні переваги, що мало велике значення з огляду на порівняно дороге лікування на той час. Рекомендації на етикетці
(8 тижнів для раніше нелікованих пацієнтів без цирозу та вірусного навантаження 70 років), значення маркерів неінвазивного фіброзу, причини постійно підвищених значень печінки, незважаючи на загоєння ВГС, терапія пацієнтів з нирковою недостатністю, відмова терапії та лікувальна терапія після спочатку невдалої терапії DAA, вірусна кінетика під терапією або лікуванням за новими схемами терапії, такими як софосбувір/велпатасвір, елбасвір/гразопревір або глекапревір/пібрентасвір.
Які наслідки для сімейного лікаря?
Професор доктор мед. Хайнер Ведемайер
Клініка гастроентерології та гепатології,
Університетська лікарня Ессен,
Leberstiftungs-GmbH Німеччина, c/o Німецький фонд печінки
Заява про конфлікт інтересів: Автор отримав плату за лекції та консультаційні внески, а також відшкодування витрат на відрядження від AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD та Roche, а також плату за дослідження та клінічні дослідження на сторонніх рахунках від AbbVie, Gilead, MSD, BMS, Roche та Janssen.