Нобелівська премія з фізіології та медицини 2019 розшифровка механізмів дії клітин
Вільям Каелін-молодший, сер Пітер Дж. Раткліфф та Грегг Л. Насіння є лауреатами цьогорічної Нобелівської премії з фізіології та медицини за з'ясування одного з найважливіших фізіологічних механізмів організму - "як клітини виявляють і реагують на рівень доступного кисню".
Лауреати Нобелівської премії з фізіології та медицини 2019 року
Нобелівські премії присуджуються з 1901 року тим особистостям, які приносять найважливіші відкриття на благо людства.
Здатність клітин виявляти варіації кисню і, отже, змінювати експресію генів є важливою для виживання. Троє лауреатів визначили основні молекулярні шляхи, які діють як кнопка управління для спрацьовування або зупинки цих механізмів. Дослідження сприяють розумінню деяких патологій такі як анемія, рак або серцево-судинні захворювання, все це пов'язано зі змінами в постачанні кисню на клітинному рівні.
Томас Перлманн, секретар Нобелівського комітету, оголошує лауреатів премії з фізіології та медицини
Як клітини реагують на зміни кисню
Кисень сприяє перетворенню поживних речовин в енергію для клітин. Коли надходження кисню недостатнє, з’являються механізми адаптації, завдяки яким рівень кисню може бути підвищений. Одним з таких механізмів є вивільнення гормону еритропоетину (ЕРО), який стимулює вироблення еритроцитів (клітин, що несуть кисень у крові).
Рівень кисню може змінюватися як у фізіологічній, так і в патологічній ситуації.
Кисень зменшується в скелетних м’язах під час інтенсивних фізичних вправ. Однак зниження кисню також може бути патологічною реакцією, такою як рак або інфекції.
Розподілений тканинний кисень має часові та просторові коливання. Тіло повинно реагувати як місцево, щоб компенсувати зміни в оксигенації реконструкція тканин як це відбувається, наприклад, при регенерації судинного русла після травми, а також на системному рівні - збільшити вентиляцію під час фізичних вправ або перебування на великій висоті.
Те, як гени реагують на коливання кисню в тканинах, перетворюється на вплив на такі процеси, як ангіогенез, запалення, імунітет або розвиток плода.
В 1882 рік ефекти спостерігались гіпоксія (зменшення надходження кисню до тканини), коли Пол Берт показав, що вплив на великій висоті спричинює збільшення еритроцитів (поліцитемія). Через століття також виявлена молекулярна основа, гіпоксія спричиняє збільшення експресії гормону еритропоетину в нирках.
У 1931р Отто Варбуг отримує Нобелівську премію за виявлення ферментативних механізмів, що беруть участь у клітинному диханні, та його наукову діяльність Корней Хейманс присуджується Нобелівська премія 1938 року за дослідження того, як нервова система контролює частоту дихання за допомогою рецепторів каротидного синуса.
75 років тому Нобелівська премія була присуджена за розшифровку механізмів клітинного дихання. У епоху «омічних» наук були розшифровані механізми на рівні експресії генів.
HIF1 - відкриття кнопки молекулярного контролю, яка створюєзбільшує або зменшує експресію гена у відповідь на рівень кисню
Грег Семенца вивчали Ген EPO і як це регулюється відповідно до присутності кисню. І Семенца, і Реткліф виявили, що чутливість до кисню відбувається у всіх тканинах, а не лише в нирках, де виробляється гормон. Семенза продовжив дослідження клітинних компонентів, що беруть участь у цій реакції.
Доктор Грегг Семенца - професор Медичного університету Джофна Гопкінса та науковий співробітник Інституту клітинної інженерії.
У 90-х він визначив фактор, який регулює киснево-залежні клітинні реакції. Фактор було виділено в 1995 р. І названо HIF (Фактор, що індукується гіпоксією). HIF контролює декілька генів, що беруть участь у поділі клітин, утворенні нових судин та виробленні еритроцитів. HIF складається з двох спеціальних молекул, що зв'язують ДНК, що називаються факторами транскрипції. HIF-1α та ARNT (транскрипція - це перший крок у експресії генів, коли інформація копіюється з ДНК в РНК).
Коли спостерігається підвищена кількість кисню, клітини демонструють погану експресію HIF-1α. Функція HIF дуже важлива, особливо у випадку гіпоксія (зниження рівня кисню). Коли виникає гіпоксія, HIF-1α збільшується, так що виробляється більша кількість еритропоетину.
HIF-1 швидко руйнується в нормі. Якщо кисень має нормальну концентрацію, HIF-1α розкладається протеасома (клітинний компонент, відповідальний за деградацію білка, ще одне відкриття, за яке в 2004 році була присуджена Нобелівська премія з хімії). У разі гіпоксії HIF-1 захищений від деградації. Щоб відбулася деградація, HIF-1α повинен бути мічений іншою ключовою молекулою, убиквітин.
Поки Семенца і Раткліф шукали механізм, за допомогою якого убиквітин зв'язується з HIF-1α, дослідження Вільяма Келіна допомагає доповнити картину.
Вільям Каелін - професор Гарвардського університету та дослідник Ракового центру Дани-Фарбет, сферою інтересів якого є дослідження ролі мутацій у супресорних генах, що беруть участь у канцерогенезі.
"Я як дослідник знав, що якщо мені зателефонують із багатозначного плеча о 5 ранку, можна отримати добрі новини, і тоді моє серце почало битися сильніше. Це було нереально ". - проф. Каелін
Проф. Каелін розпочав вивчення спадкової генетичної хвороби, хвороби фон Гіппеля-Ліндау (VHL), яка збільшує неопластичний ризик у людей з мутацією гена VHL. Каелін ідентифікує ген фон Гіппеля-Ліндау (VHL), що кодує білок з пригнічувачем пухлини (що запобігає неконтрольованому поділу та росту клітин).
Білок VHL є частиною комплексу, який позначає білки убиквітин і перетворює їх на мішені для деградації у протеасоми. Каелін таким чином ідентифікуючи зниклий фрагмент головоломки. VHL взаємодіє з HIF-1α і необхідний для його деградації, коли рівень кисню в нормі.
Білки HIF та VHL - суттєва роль у відповіді клітин на коливання кисню в організмі. Джерело фото - Саймон Колтон
- У випадку гіпоксія, HIF-1α не розкладається, а накопичується в ядрі, де асоціюється з РНК і зв'язується зі специфічними послідовностями ДНК у генах, що кодують різні білки фактора росту, такі як VEGF, що стимулює утворення нових судин, будучи адаптивною реакцією.
- Коли рівень кисень - це нормально, HIF деградує до протеасом.
- В Хвороба VHL, підвищує рівень HIF-1α і, отже, збільшує рівень факторів росту, VEGF PDGF, що означає, наприклад, утворення нових кровоносних судин, утворення позаклітинного матриксу, подразників, пов'язаних з канцерогенезом. Помічено, що при введенні в клітину нормального гена VHL рівень факторів росту залишається нормальним.
Дослідження сера Пітера Реткліффа, з Інститут Френсіса Крика у Великобританії надає ще більше подробиць про цю взаємодію HIF-VHL.
Конкретний компонент HIF-1α відповідає за виявлення концентрації кисню. Якщо кисень має нормальні значення, відбуваються біохімічні зміни (через ферменти, які називаються пролілгідроксилазами) - дві гідроксильні групи додають у певних положеннях HIF-1α. Модифікація HIF-1α дозволяє VHL розпізнавати і зв'язуватися з ціллю, так що HIF-1α погіршується.
Гідроксилювання білка VHL дозволяє клітинам дуже швидко реагувати на кисень. Коли присутній кисень, змінена форма VHL зв'язується з HIF, змушуючи його деградувати. Коли клітини позбавляються кисню, активність HIF триває. Клітини реагують практично на зміни кисню, блокуючи HIF - процес, який може зайняти кілька хвилин. Джерело фото - Нобелівська премія
Реткліф продемонстрував у 1999 р., Що зв'язок між VHL та HIF1 насправді є кисневозалежною ковалентною реакцією. Внесок Реткліфа багато в чому пов'язаний з ідентифікація цих киснезалежних ферментів (пролілгідроксилази)
Сер Пітер Раткліфф, Інститут Френсіса Крика, Великобританія
Таким чином, було показано, що зміни в експресії генів безпосередньо пов’язані з варіаціями кисню на клітинному рівні.
Як медична практика змінює відкриття?
Цього року дослідження Нобелівських лауреатів сприяють розумінню того, як кисень регулює основні фізіологічні процеси. Це також є важливою відправною точкою для ідентифікації нові терапевтичні цілі.
У хворих на ниркова недостатність анемія виникає через зниження експресії ЕРО. Інгібітори пролілгідроксилази вивчаються як засоби лікування анемії та серцевої недостатності, і перші препарати вже затверджені в Китаї.
Якщо рак, Злоякісні клітини використовують адаптаційні механізми для формування нових кровоносних судин та забезпечення кисню, необхідного їм для росту. Блокування цього явища в пухлинних клітинах може бути стратегією розвитку нових протипухлинних методів лікування. За словами Нобелівського комітету, у майбутньому зусилля зосереджуються на пошуку методів лікування, які активують або блокують способи виявлення клітиною змін кисню.