Нове лікування; ожиріння та метаболічний синдром римонабант - Swiss Medical Review
резюме
Ендоканабіноїдна система регулює наше почуття голоду за допомогою рецепторів CB1, розташованих у гіпоталамусі та ядрі.
Переактивація рецепторів CB1 пов'язана з надмірним споживанням їжі, але також посиленням ліпогенезу, зниженням адипонектину та підвищенням резистентності до інсуліну.
Римонабант - це перший блокатор рецепторів CB1, центральний та периферичний, який був протестований у багатоцентрових дослідженнях (RIO-ліпіди, RIO-Європа та RIO-Північна Америка). Можна продемонструвати значні результати щодо зниження ваги, збільшення адипонектину та поліпшення метаболічного синдрому.
Римонабант - це нове медикаментозне лікування нового класу, яке представляє великий інтерес для схуднення та метаболічного синдрому.
Ендоканабіноїдна система та голод
Ожиріння є сьогодні дуже важливою проблемою охорони здоров'я. Незважаючи на існування та застосування різних засобів догляду, ожиріння продовжує зростати у всіх соціальних шарах. 1 Накопичення жирової маси або, іншими словами, економія енергії у вигляді жиру створює проблему невідповідності між споживанням та витратою енергії та особливо шкідливими довгостроковими ускладненнями. 2.3
На ступінь споживання енергії значним чином впливає не тільки кількість та якість їжі, але й харчова поведінка. Вони різноманітні і продиктовані кількома факторами, відомими як культурні, сімейні та особисті фактори 4, до яких додається дія різних гормонів та дії канабіноїдної системи.
Інтерес канабіноїдної системи до ожиріння походить від спостережень, зроблених протягом тисячоліть, які повідомляють про збільшення споживання їжі серед споживачів конопель. У деяких суспільствах, таких як Індія, каннабіс використовували як засіб для позбавлення волі. Ще в 19 столітті лікарі повідомляли, що споживачі конопель їли більше. 5
Один з перших протоколів, що спостерігав за гіпотезою про посилення апетиту до марихуани, був проведений серед солдатів у 1933 році. Ті, хто вживав марихуану, описували почуття голоду і їли більше, ніж контролю. 6 Інші спостережні дослідження цієї гіпотези повідомляють не лише про більший апетит, а й про напади запою 7,8 навіть після зникнення почуття голоду.
Зі зростаючим інтересом до цієї канабіноїдної системи послідовні дослідження виявили активні похідні марихуани, найважливішим з яких є дельта9-транстетрагідроканабінол (дельта9-ТГК) 9 та два основні рецептори, названі CB1 10 і CB2 11, на які діє ТГК. Нарешті, ендогенні ліганди цих рецепторів, що виробляються в організмі, також можуть бути виділені. Найважливішими є два: анандамід та 2-арахідоноїлгліцерин. 12.13
Ці ендогенні ліганди та рецептори CB1 та CB2 складають ендоканабіноїдну систему. Ефект, який виробляється під дією цих ендогенних лігандів, подібний до ефекту, який виробляється ТГК у ролі екзогенних лігандів.
Рецептори CB1 знаходяться в мозку і в певних тканинах, таких як жирова тканина. У мозку стимуляція рецепторів CB1, розташованих у гіпоталамусі, викликає почуття голоду після голодування. Стимуляція рецепторів, розташованих у nucleus accumbens, стримує нашу харчову поведінку, одночасно збільшуючи нікотинову залежність у курців. 14
Активація CB1 в жировій тканині призводить до зменшення адипонектину і, як наслідок, збільшення ліпогенезу.
Гіперстимуляція ендоканабіноїдної системи у пацієнтів із ожирінням та/або курців (рисунок 1)
У фізіологічній ситуації канабіноїдна система активується тимчасово та локально у відповідь на стрес для відновлення гомеостазу. Деякі патологічні стани, такі як ожиріння та хронічне куріння, спричиняють постійну гіперактивацію ендоканабіноїдної системи, як центральної, так і периферичної, що призводить до каскаду подій, проілюстрованих на малюнку 1.
Гіперактивація ендоканабіноїдної системи проявляється на двох рівнях: центральному та периферичному.
На центральному рівні гіперстимуляція канабіноїдних рецепторів, розташованих у гіпоталамусі, викликає посилене почуття голоду, що призводить до великого споживання їжі. Крім того, надмірна активація рецепторів CB1 в ядрі accumbens збільшує потяг до їжі та залежність від тютюну.
На периферійному рівні, особливо в жировій тканині, гіперстимуляція цих рецепторів призводить до прискореного накопичення жирової тканини (ліпогенез), збільшення лептину та зменшення адипонектину.
Перебільшена стимуляція почуття голоду на центральному рівні та прискорення ліпогенезу на периферійному рівні сприяють не тільки погіршенню ожиріння, але й збільшенню резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози та дисліпідемії (підвищення рівня тригліцеридів та зниження рівня ЛПВЩ). холестерин).
Таким чином, регуляція ендоканабіноїдної системи має велике значення для контролю над споживанням енергії та накопиченням жиру.
Цю регуляцію системи можна досягти, блокуючи рецептори CB1. Блокування рецепторів CB1 допомагає зменшити наслідки гіперактивації, запобігаючи підвищеному апетиту та надмірному вживанню їжі. Таким чином, блокування рецепторів CB1 дозволяє повернути ендоканабіноїдну систему до рівня, що має велике клінічне значення. Блокування CB1 не знижує його нижче стандартного.
Римонабант, блокатор каннабіноїдних рецепторів cb1 (Рисунок 2)
Rimonabant - це перший синтетичний блокатор рецепторів CB1, доведений в трьох міжнародних багатоцентрових, рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях (RIO-Europe, RIO-lipids and RIO-North America).
Ефекти блокування рецепторів CB1 проявляються на центральному рівні (мозок) та на периферійному рівні (жирова тканина, печінка, м’язи та травний тракт).
Центральна блокада римонабанту призводить до зменшення споживання їжі у пацієнтів із ожирінням.
Що стосується периферичної блокади, спостерігається збільшення адипонектину з поліпшенням метаболічного синдрому (падіння тригліцеридів, підвищення рівня ЛПВЩ-холестерину, падіння окружності талії).
Це блокування спричинює на м’язовому рівні зменшення окислення ліпідів, покращення інсулінорезистентності та толерантності до глюкози. Ліпогенез також сповільнюється в печінці. 16
Римонабант та втрата ваги: результати досліджень РІО-Європа, РІО-ліпіди та РІО-Північна Америка (рис. 3)
Три дослідження, проведені у пацієнтів із ожирінням, це: РІО-Європа з 1507 пацієнтами, Ріо-ліпіди з 1036 пацієнтами та РІО-Північна Америка з 3040. Ці три дослідження показали значну втрату ваги після року лікування римонабантом 20 мг на день. Відсоток пацієнтів, які втратили 5% і більше базової ваги після одного року лікування, такий: 67,4% для РІО-Європи, 72,9% для РІО-ліпідів та 65,3% для РІО-Північної Америки. Ці результати є подібними та явно значущими (р л 0,001) у трьох дослідженнях порівняно з плацебо. 16 Різниця між рімонабантом 20 мг/добу та плацебо настільки ж значна, якщо результати виражаються для втрати ваги більше 10%: 39,0% для РІО-Європи, 44,3% для РІО-ліпідів та 38,2% для РІО-Північної Америки.
Втрата ваги була значною вже з 2-го тижня лікування, а потім зберігалася до 36-го тижня. 16
Малюнок 3 показує нам втрату в середньому понад 8 кг у пацієнтів, які отримували 20 мг протягом одного року.
Вплив римонабанту на ліпіди в дослідженнях RIO-Europe та RIO-ліпідів (рис. 4)
З рімонабантом у дозі 20 мг два дослідження RIO-Europe та RIO-ліпідів показали відповідне збільшення рівня холестерину ЛПВЩ на 22,3% та 23,4% порівняно з вихідними значеннями.
Рівень тригліцеридів був значно знижений у пацієнтів, які отримували 20 мг римонабанту (10,6% зниження в RIO-Europe, 16% у RIO-ліпідів).
Хоча загальний рівень холестерину та ЛПНЩ залишався кількісно незмінним, невеликі за розміром щільні частинки ЛПНЩ (ЛПНЩ3) суттєво зменшувались, поступаючись місцем більшим, менш атерогенним ЛПНЩ (ЛПНЩ2) 17 з максимальним збільшенням +1, 1Å частинок ЛПНЩ (Р = 0,008 проти плацебо).
Римонабант: вплив на метаболічний синдром (рисунок 5)
На рисунку 5 показані результати щодо зменшення метаболічного синдрому в різних дослідженнях при лікуванні римонабантом у дозі 20 мг порівняно з плацебо.
У дослідженнях RIO-Europe, RIO-ліпідів та RIO-Північна Америка зниження метаболічного синдрому становило відповідно 53,6%, 51,2% та 39,1% (p l 0,001).
Таким чином, ефект римонабанту виявився корисним для метаболічного синдрому, толерантності до глюкози та дисліпідемії. Поліпшення дисліпідемії є більшим, ніж очікуване лише за рахунок втрати ваги. Цей додатковий ефект, можливо, спричинений дуже значним збільшенням адипонектину. З іншого боку, значне зниження артеріального тиску пропорційне втраті ваги.
Римонабант та основні побічні ефекти
В основному відзначалися тимчасові ефекти, включаючи нудоту, діарею та запаморочення (Таблиця 1).
Відсоток побічних ефектів був вищим у групі, що приймала 20 мг римонабанту, не досягаючи значних порогових значень.
Щодо побічних ефектів, що призвели до переривання лікування, дослідження RIO-Europe показує еквівалентну частоту між пацієнтами, які отримували плацебо, та тими, хто отримував 20 мг римонабанту. 16
З іншого боку, у дослідженні RIO-ліпідів загалом 15% пацієнтів, які приймали 20 мг римонабанту (з них найважливіші 2,9% при депресії, 1,7% при тривозі та 1,2% при нудоті), проти 7% на плацебо їх лікування (включаючи 0,6% при депресії, 0,6% при тривозі та 0% при нудоті) 17 (Таблиця 2). Тести HAD та HADD, що вимірюють депресію та тривогу, не виявляють різниці між до і після, а також різниці між плацебо та римонабантом.
Outlook
В останні роки кілька досліджень продемонстрували вплив лікування ожиріння на метаболічний синдром і на розвиток серцево-судинних захворювань.
У всіх випадках втрата ваги супроводжується поліпшенням метаболічного синдрому, серцево-судинних факторів ризику та інших ускладнень ожиріння.
У дослідженнях RIO-Europe, RIO-ліпідів та RIO-Північна Америка римонабант у дозі 20 мг викликав значне зменшення ваги, що супроводжується зменшенням окружності талії та поліпшенням метаболічного синдрому більш ніж на 50%.
Більше того, в контексті ожиріння підтримка втрати ваги залишається важким завданням для багатьох пацієнтів. Когнітивна поведінкова терапія може бути корисною. Але вони також показали свої межі, і зміна способу життя не завжди легко застосувати на практиці. Крім сибутраміну та орлістату, на сьогоднішній день не існує інших продуктів, призначених для посилення лікування ожиріння. Результати, отримані при застосуванні цих двох препаратів у пацієнтів, які скаржиться, підтверджують важливість збереження втрати ваги та довготривалих метаболічних переваг. 17.18.19
Римонабант можна розглядати як допоміжне лікування для схуднення, поліпшення метаболічного синдрому, а також для підтримки втрати ваги. 20
Дослідження у галузі фармацевтики щодо ожиріння знаходять своє місце в сучасному контексті експоненціальної еволюції цієї патології.
Дослідження RIO-ліпідів у пацієнтів із ожирінням, що страждає на дисліпідемію, продемонструвало переважну роль римонабанту у поліпшенні метаболічного синдрому. 17
Фактично, у цьому дослідженні ми відзначаємо покращення рівня тригліцеридів та ЛПВЩ-холестерину, якості ЛПНЩ, толерантності до глюкози та частки пацієнтів із метаболічним синдромом. У цьому дослідженні також було продемонстровано специфічний вплив римонабанту на збільшення адипонектину незалежно від втрати ваги.
Нарешті, результати RIO-ліпідів дозволяють розглядати перший блокатор рецепторів CB1 як новий фармакологічний засіб для поліпшення серцево-судинних факторів ризику у пацієнтів із ожирінням, які страждають на дисліпідемію.