Нові перспективи лікування пероральними антидіабетиками
Нові перспективи терапії пероральними протидіабетиками
Вперше опубліковано: 25 квітня 2019 р
Редакційна група: MEDICHUB MEDIA
ДВА: 10.26416/FARM.187.2.2019.2334
Анотація
Цукровий діабет - це хронічне захворювання, успадковане або набуте, яке характеризується нездатністю організму контролювати рівень глюкози в крові. Найпоширенішими початковими симптомами гіперглікемії є: втрата ваги, млявість, поліурія, полідипсія, поліфагія. При неправильному лікуванні діабет може призвести до сліпоти, нейропатії, нефропатії, ниркової недостатності та ішемічної хвороби серця. При цукровому діабеті 2 типу, крім класичного лікування пероральними препаратами, дуже важливо, щоб пацієнти дотримувались збалансованої та суворої дієти та правильно гідратувались. Останніми роками в Європі та США були затверджені та впроваджені нові препарати із зниженими ризиками та вищими вигодами, але з обмеженням високих витрат. Інгібітори SGLT-2 (ертугліфлозин, дапагліфлозин, канагліфлозин) мають незалежну дію проти інсуліну, тому їх можна асоціювати з іншими пероральними препаратами, спрямованими на підвищення рівня відповідності пацієнтів, а також на ефекти фармакотерапії. Пероральне одночасне застосування у фіксованій комбінації з інгібіторами DPP-4, такими як ситагліптин, саксагліптин, не тільки знижує рівень глюкози в крові, але й взаємно зменшує побічні ефекти нирок, підшлункової залози та серцево-судинної системи.
Резюме
Цукровий діабет - це хронічне, успадковане або набуте захворювання, спричинене дисбалансом потреби організму в інсуліні та доступності інсуліну, що проявляється підвищенням рівня глюкози в крові (1). Інсулін - це анаболічний гормон, що виділяється підшлунковою залозою в клітинах Бангера на островах Лангерганса (приблизно 1 мільйон у всій ендокринній підшлунковій залозі) (2), який економить енергію та сприяє засвоєнню глюкози, амінокислот і жирів за рахунок зменшення кількості глюкози в крові - основне джерело енергії (1) .
Існує кілька типів діабету, класифікованих за секреторною здатністю підшлункової залози та віком пацієнта.
Діабет 1 типу - генетичний, коли є абсолютна недостатність інсуліну, спричинена аутоімунною атакою на В-клітини або руйнуванням В-клітин; його також називають ювенільним, оскільки він трапляється у молодих пацієнтів, які не обов'язково страждають ожирінням, і з точки зору лікування, яке проводиться, його називають інсулінозалежним (1) .
Цукровий діабет 2 типу - може мати генетичний характер, але також і набутий характер, коли спостерігається відносний дефіцит інсуліну, а також інсулінорезистентність, що виробляється людським організмом; його також називають зрілим, оскільки він трапляється у ожирілих дорослих пацієнтів, оскільки зі старінням функція В-клітин підшлункової залози знижується і, з точки зору лікування, яке не відбувається, не залежить від інсуліну (1) .
Діабет 3 типу - виникає в результаті панкреатектомії, розладів підшлункової залози або навіть не панкреатичних розладів, а також як побічна реакція деяких препаратів (тривале лікування глюкокортикоїдами або тіазидними діуретиками) (1,2) .
Діабет 4 типу - гестаційний, коли плацента та гормони, що виробляються плацентою, створюють стійкість до інсуліну, що проявляється особливо в останньому триместрі вагітності. У США це відбувається у 7% вагітностей, згідно з моніторингом, проведеним у 2016 році (2) .
ВООЗ стверджує, що приблизно 150 мільйонів людей страждають на діабет, з них 40% потребують інсуліну, 40% потребують пероральних антидіабетиків, а 90% пацієнтів страждають на діабет 2 типу (3). Очікується, що ця кількість подвоїться до 2025 року через незбалансований спосіб життя, сидячий спосіб життя, дієту, багату вуглеводами та жирами (1,3). Характерними симптомами гіперглікемії, які призводять до діагностики діабету, є: сильна втома (2), втрата м’язової маси за рахунок зниження синтезу білка (4), зневоднення, сильна спрага та велике споживання води (полідипсія), часте сечовипускання (поліурія), глікозурія (2,3,4), біохімічні маркери, такі як рівень глюкози в плазмі натще (більше 7 ммоль/л) та через 2 години після їжі (більше 11,1 ммоль/л) (2), перевіряється щодня, але також значення глікозильованого гемоглобіну HbA1c (більше 54 ммоль/л) (1,4), перевіряється кожні три місяці.
Якщо не дотримуватися належного лікування інсуліном та/або пероральними антидіабетиками і пацієнт не змінює свого способу життя та харчування, діабет може призвести до серйозних серцево-судинних ускладнень - макроангіопатій та мікроангіопатій (4), тромбозу, атеросклероз, інфаркт міокарда, до ампутації кінцівок, нирково - ниркова недостатність, очна - ретинопатія (2), сліпота (через 15 років 2% пацієнтів сліпі, а 10% знижують гостроту зору навіть після правильне лікування (3)), нейропатія, яка сприяє гіпертонічній місцевості (4) .
Діабет, хоча і не піддається лікуванню, є хронічним захворюванням, яке контролюється інсуліном при цукровому діабеті 1 типу та антидіабетиками при цукровому діабеті 2 типу, яке можна поєднувати з інсуліном, оскільки організм розвиває толерантність. порівняно з лікуванням (4). При цукровому діабеті типу 2 не виробляється недостатня кількість інсуліну, він руйнується перед застосуванням, кількість рецепторів інсуліну в периферичних тканинах може зменшитися, а ожиріння сприяє ожирінню (1,4) .
Фармакотерапія діабету 2 типу
Пероральні антидіабетики, що використовуються як лікування при діабеті 2 типу, не знижують рівень глюкози в крові за прямим механізмом, вони посилюють вплив ендогенного інсуліну, змінюють функції печінки (глюконеогенез, глікогеноліз) і перешкоджають всмоктуванню глюкози в кишечнику (2,5). .
На сьогоднішній день використовуються такі класи наркотиків:
бігуаніди (метформін - природного походження від виду кажана у Франції, Galega officinalis (2)), який вводять під час їжі молодим та страждаючим ожирінням пацієнтам, зменшують вироблення глюкози в печінці та вважаються еуглікемічними агентами; основною побічною реакцією є молочнокислий ацидоз (анорексія, нудота, болі та судоми в животі, втрата ваги) (4) .
сульфонілсечовини (толбутамід, гліклазид, гліпізид, глібенкламід, глімепірид), які збільшують вивільнення інсуліну з підшлункової залози, а також кількість рецепторів, доступних для інсуліну, та інгібують глюконеогенез, стимулюють апетит і можуть викликати алергічні та гіпоглікемічні реакції (4) .
тіазолідиндіони (циглітазон, розиглітазон, троглітазон, піоглітазон) - виявлені як аналоги клофібрату, коли спостерігалося вплив на метаболізм ліпідів та демонструвався гіпоглікемічний ефект (2), шляхом підвищення чутливості до інсуліну; мають підвищений ризик остеопоротичних переломів, затримки гідросаліну, кардіотоксичних та печінкових реакцій (4) .
Інгібітори ai α- глюкозидаза (акарбоза, міглітол), який затримує всмоктування вуглеводів, корисних людям з ожирінням, що вводяться безпосередньо перед їжею, з великою кількістю води, але можуть викликати шлунково-кишкові реакції, такі як метеоризм, здуття живота та діарея (1,2,4) .
Інкретинміметицеле (ексенатид - спочатку екстрагується із слини ящірки Гіла (4), ліраглутид), який стимулює вивільнення шлунково-кишкових пептидів, що підвищують чутливість В-клітин до інсуліну, вводять підшкірно та застосовують хворим на цукровий діабет, у яких інші протидіабетичні засоби не ефективні (2, 4.5) .
Метиглінід (репаглінід, натеглінід), які збільшують секрецію інсуліну шляхом прийому перед їжею у пацієнтів, які не можуть контролювати свій раціон (2) .
Інгібітори дипептидилпептидази 4 (DPP-4) (ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, лінагліптин), які збільшують секрецію інсуліну, стимулюючи секрецію інкретину в кишечнику, мають пероральне введення, але мають підвищений ризик панкреатиту та захворювань печінки (1,4) .
На додаток до вже згаданих механізмів нещодавно були затверджені нові протидіабетичні препарати, такі як:
Інгібітори котранспортера натрію-глюкози (SGLT - білки, які транспортують глюкозу вздовж мембран проксимального епітеліального зонда, сприяючи градієнту натрію на клітинній мембрані (6)), який діє особливо на ізоформу SGLT - 2, виявлену в ниркових трубах (6, 7), стимулюючи елімінацію сечі, багатої глюкозою, у хворих на цукровий діабет та гальмуючи реабсорбцію глюкози нирками (6). Інгібітори SGLT-2 використовують інсулінонезалежний механізм дії (6,7). Коли глікемія досягає порогового значення приблизно 180 мг/дл, з’являється явище глікозурії, одного з класичних симптомів діабету, і нирки сприяють підтримці цього стану гіперглікемії шляхом реабсорбції глюкози в сечі (8). Прикладами є: дапагліфлозин, канагліфлозин, емпагліфлозин (вже затверджений в Європі та США), останнім з’явився та вивчався ертугліфлозин (6), схвалений як монотерапія або в поєднанні з іншими пероральними антидіабетиками 22 грудня 2017 р. (9). В Японії іпрагліфлозин, тофогліфлозин та люзеогліфлозин вже є на ринку (7) .
Ертугліфлозин/ситагліптин
Дапагліфлозин/саксагліптин
Тільки дапагліфлозин був затверджений у 2014 році (12) у вигляді одноразової добової пероральної дози 5 або 10 мг, при цьому більш високі дози викликали побічні реакції, такі як гіпоглікемія, гіпотонія, гіповолемія, захворювання нирок та інфекції сечостатевих шляхів (12,13). При тривалому застосуванні дапагліфлозин зменшує альбумінурію та знижує внутрішньогломерулярний тиск у нирках, а це означає, що при ефективній дозі він захищає функцію нирок (13, 14). Саксагліптин був затверджений у 2009 році з біодоступністю 67% та періодом напіввиведення приблизно 7 годин з дозволеною одноразовою дозовою дозою (13). Як правило, він добре переноситься, маючи низький гіпоглікемічний ризик (12,13). Протягом 12 місяців лікування саксагліптином у пацієнтів розвивалася серцева недостатність, але проблем з підшлунковою залозою або раку підшлункової залози не було, хоча існують додаткові дослідження, які говорять про те, що складно визначити ризик кількісно, і ряд пацієнтів потребують моніторингу. дуже велика кількість пацієнтів (понад 50 000) у довгостроковій перспективі (15,16). Дапагліфлозин 10 мг/саксагліптин 5 мг як стандартна таблетована фармацевтична форма була першою такою комбінацією, затвердженою в Європі 15 липня 2016 року та в США 27 лютого 2017 року (13) .
Ще більш ефективним у зменшенні показників глікозильованого гемоглобіну більш ніж на 1% порівняно з комбінацією дапагліфлозин/саксагліптин є метаглін-асоційована комбінація емпагліфлозин/лінагліптин (12). Як і у випадку з еругліфлозином, пов’язаним із ситагліптином, ризик розвитку побічних ефектів, таких як статеві інфекції, які може розвинутися дапагліфлозин, у поєднанні із саксагліптином (13). Крім того, збільшується прихильність пацієнтів та дотримання пероральної антидіабетичної терапії (12,13) .
Додатковий механізм, за допомогою якого інгібітори SGLT-2 у поєднанні з інгібіторами DPP-4 взаємно зменшують свої побічні реакції, пояснюється тим, що друга група, гліптин, збільшує секрецію глюкагону, що сприяє збільшенню рівня глюкози в крові, що протидіє глікозуричному ефекту першої групи. гліфосату (12). Вплив на секрецію глюкагону та протилежні шляхи, що впливають на цю секрецію, - це ті, які можуть зменшити серйозний гіпоглікемічний ризик (12,17). Тому у пацієнтів, які приймають дапагліфлозин/саксагліптин або ертугліфлозин/ситагліптин, рідко спостерігаються гіпоглікемічні стани (12,13). Крім того, серцеву недостатність, індуковану інгібіторами DPP-4, запобігає діуретичний та натрійуретичний ефект інгібіторів SGLT-2 (12,13,17). Крім того, саксагліптин не зменшує масу тіла, тоді як дапагліфлозин має лише сприятливий вплив на масу тіла, що є додатковим позитивним аргументом для асоціації саксагліптину з дапагліфлозином (13,17). .
На сьогоднішній день антидіабетичні методи лікування використовувались як монотерапія, без поліпшення ефективності підтримки постійного рівня глікозильованого гемоглобіну, що може призвести до розвитку діабетичних ускладнень. Випробовуються нові підходи: комбіновані протидіабетичні речовини підвищують відповідність пацієнтів із діабетом лікуванню та мають додаткові механізми дії та знижують ризик побічних ефектів. Таким чином, поєднуючи інгібітори DPP-4 (гліптин) з інгібіторами SGLT-2 (гліфозин) у пацієнтів з діабетом 2 типу, в тій самій фармацевтичній формі, при пероральному застосуванні терапевтичний гіпоглікемічний ефект посилюється, не викликаючи судом. важка гіпоглікемія. Ще більш перспективним є те, що ці комбінації можна поєднувати з будь-якими іншими антидіабетиками, як пероральними, так і інсуліновими, не даючи помітних побічних ефектів.