Нові підходи до терапії хронічного гепатиту С PZ - Pharmazeutische Zeitung
Manfred Schubert-Zsilavecz та Stefan Steuzem/Для пацієнтів із хронічною інфекцією гепатиту С терапія суттєво змінилася. З новими препаратами, які безпосередньо атакують вірусні молекули, шанси остаточно усунути вірус зростають. У майбутньому цього можна було б досягти навіть без введення інтерферону.
Інфекція вірусом гепатиту С (ВГС-інфекція) є інфекційним захворюванням печінки та найпоширенішою причиною трансплантації печінки. Він поширюється по всьому світу і передається парентерально. Гостра інфекція ВГС переважно безсимптомна і в основному залишається клінічно нормальною.
Дослідження показали, що від 50 до 85 відсотків інфікованих не позбавляються від вірусу протягом перших шести місяців - а отже, за визначенням, переходять у хронічну стадію інфекції. Хронічна ВГС-інфекція - це зараження ВГС (позитивною на РНК ВГС), що зберігається більше шести місяців. Це може призвести до клінічно-хімічного та/або гістологічно виявленого пошкодження печінки різного ступеня та до позапечінкових проявів.
За оцінками, 170 мільйонів людей у всьому світі мають хронічний гепатит С. Лише близько 10 мільйонів з них проживають у США та Європі і, таким чином, мають доступ до усталених та майбутніх варіантів терапії.
Метою терапії є стійкий вірусологічний відповідь (SVR: стійкий вірусологічний відповідь), який визначається як відсутність доказів HCV-специфічної РНК принаймні через дванадцять тижнів після закінчення терапії за допомогою чутливого методу молекулярного виявлення. SVR асоціюється зі зниженням захворюваності та смертності і вважається ліками від інфекції HCV.
Терапія гострої інфекції HCV
Через високу мінливість вірусів гепатиту С (кілька генотипів) - на відміну від профілактики інфекції HBV - вакцини немає. Генотип 1 особливо актуальний для Європи (рисунок 1).
Стандартна терапія гострої ВГС-інфекції складається з монотерапії пегільованим інтерфероном-альфа (PegINFα). Лікування триває 24 тижні і пов’язане з дуже високим рівнем загоєння (понад 85 відсотків) із належним дотриманням. Дослідження потрійної терапії інгібіторами протеази (PI) та рибавірином (RBV) при гострому гепатиті С відсутні.
Це відрізняється у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ. Тут поточна стандартна терапія гострого гепатиту С складається з прийому PegINFα, як правило, у поєднанні з коригованою вагою RBV.
Відсутність "середньої винагороди": Зниження фіксованої ставки пакету, наріжний камінь винагороди фармацевту, для ABDA не може бути обговореним.
Потрійна терапія хронічної ВГС-інфекції
У 2011 році стандартна терапія для пацієнтів із хронічною ВГС-інфекцією кардинально змінилася. Причиною є схвалення двох інгібіторів протеази - боцепревіру (Victrelis ®) та телапревіру (Incivo ®) для лікування хронічної інфекції HCV у поєднанні з PegINFα та RBV (рис. 2).
При потрійній терапії показники стійкої вірусологічної відповіді (СВР) значно зростають: з 38 до 44 відсотків до 63-75 відсотків у початковому лікуванні та від 17 до 21 відсотків до 59 - 66 відсотків у раніше пролікованих пацієнтів порівняно з подвійною комбінованою терапією лише з PegINFα та RBV. Ще однією головною перевагою потрійної терапії є можливість скоротити терапію до 24-28 тижнів; це можливо у більшості пацієнтів з початковою терапією, а також у пацієнтів, які рецидивують після попередньої терапії.
Однак схеми лікування боцепревіру та телапревіру значно різняться; це стосується використання фази ініціювання PegINFα/RBV («введення»), тривалості введення інгібітора протеази, загальної тривалості терапії, обстеження ВГС-РНК для скорочення терапії та правил зупинки (припинення прийому інгібітора протеази або всіх три препарати). Крім того, слід враховувати розвиток вірусної резистентності, лікування нових побічних ефектів та можливі важкі клінічно значущі лікарські взаємодії при застосуванні двох активних інгредієнтів.
Для обох ІП необхідно ввести повну дозу або припинити терапію. Про зменшення дози принципово не може бути й мови, оскільки існує ризик розвитку резистентності при відмові терапії.
Побічні ефекти від інтерферонів
Багато пацієнтів побоюються небажаних наслідків введення INFα. Сюди входять висока температура, висока температура, озноб, біль у кінцівках та м’язах, головні болі, втома та втома. Ці побічні ефекти різняться за ступенем тяжкості, але загалом відносно поширені. Крім того, це може призвести до втрати апетиту, сухості шкіри, свербежу, випадіння волосся та психологічних проблем. Як ви пояснюєте ці ефекти?
Інтерферони належать до числа цитокінів, які передають інформацію між клітинами. INFα є важливою речовиною, що передає інформацію в інформаційній мережі імунної системи. Лейкоцити мають завдання виявляти, перехоплювати та знищувати зловмисників, наприклад віруси, та власні клітини організму з несправністю. Вони реагують на INFα, що полегшує виявлення аномальних клітин та ксенобіотиків (чужорідних молекул). Це стосується, зокрема, фагоцитів, які як «фагоцити» відповідають за утилізацію змінених клітин та чужорідних структур. У разі грипоподібної інфекції більше INFα утворюється природним чином і виділяється. У цьому відношенні зрозуміло, що введення рекомбінантного INFα призводить до "штучного грипу" з відповідними симптомами.
При потрійній терапії виникають нові або посилюються небажані ефекти у порівнянні з комбінацією PegINFα/RBV, лікування яких є визначальним для успіху терапії. Боцепревір та Телапрев'є відрізняються за спектром побічних ефектів. Провідним побічним ефектом телапревіру є екзематозний висип ("висип" у 35 - 37 відсотків пацієнтів), а потім анемія (гемоглобін нижче 10 г/дл, у 37 - 39 відсотків) та непереносимість шлунково-кишкового тракту з нудотою та діареєю. При застосуванні боцепревіру провідними побічними ефектами є анемія (гемоглобін нижче 10 г/дл у 43-49 відсотків) та порушення смаку (37-45 відсотків пацієнтів).
Зверніть увагу на інструкції щодо прийому
Телапревір слід приймати двічі на день, а боцепревір тричі на день у вузькому часовому коридорі кожні сім-дев’ять годин. Пацієнт повинен приймати ліки під час їжі, оскільки всмоктування натщесерце знижується до 73 відсотків. Для телапревіру необхідний додатковий вміст жиру щонайменше 21 г для забезпечення оптимального засвоєння. Для того, щоб забезпечити високу відповідність прийому RBV двічі на день та щотижневій ін'єкції PegIFN, пацієнти повинні отримувати фіксовані схеми дозування та рекомендації щодо можливого (жирного) харчування.
Боцепревір доступний у формі твердої капсули по 200 мг. Зберігати слід при температурі холодильника або не довше трьох місяців при кімнатній температурі (нижче 30 ° C). При дозуванні три рази 800 мг на день пацієнту доводиться ковтати чотири капсули три рази на день. У магазинах є упаковки по 336 капсул, що відповідає тривалості терапії рівно 28 днів.
Кожна таблетка телепревіру, вкритого плівковою оболонкою, містить 375 мг, тому для дози двічі на добу 1125 мг потрібно взяти загалом три таблетки. Телапревір також доступний лише в одній упаковці протягом 28 днів (168 таблеток, вкритих плівковою оболонкою). Спеціальних температурних норм при зберіганні не слід дотримуватися. Для обох активних інгредієнтів необхідне своєчасне повторне призначення та точне дотримання термінів відвідування, щоб гарантувати подальше подальше лікування.
Вірусні мішені для DAA
З огляду на несуттєві побічні ефекти PegINFα, RBV та інгібіторів протеази першого покоління, проводиться інтенсивний пошук ефективних та краще переносимих препаратів для пероральної комбінованої терапії без інтерферону. Основою для лікування ІФН хронічної ВГС-інфекції є комбінації так званих ДАА (противірусні засоби безпосередньої дії) з високою противірусною ефективністю та бар'єрами стійкості (ступінь та швидкість стійкості до певного препарату), які безпосередньо атакують вірусні мішені.
В даний час у центрі фармацевтичного інтересу є три вірусні цільові структури (Рисунок 3).
Усі інгібітори протеази, затверджені в даний час та на пізній стадії клінічного розвитку, спрямовані проти вірусної протеази NS3. Цей фермент розщеплює білки-попередники вірусу в (печінкових) клітинах-хазяїнах до структуроутворюючих (S) та неструктуроутворюючих (NS) білків, необхідних для реплікації вірусу. Функціонуюча протеаза NS3 необхідна для утворення (збирання) нових вірусів HC. Препарати першого покоління мають низький бар’єр стійкості і менш ефективні при інфекціях генотипу 1a ВГС (GT1a), ніж при інфекціях GT1b.
Щодо симепревіру (Olysio ®; малюнок 2), перший представник другого покоління отримав схвалення в США в останній тиждень листопада 2013 року. Речовини другого покоління слід приймати лише один раз на день (проти двох-трьох разів на день), вони краще переносяться і мають меншу кількість взаємодій. Очікується, що симепревір буде затверджений в Європі/Німеччині у другому кварталі 2014 року, після того, як вже буде отримано позитивний голос.
Подібно боцепревіру та телапревіру, симепревір схвалений для потрійної терапії INFα та RBV для генотипу 1 ВГС (GT1). Більшість пацієнтів отримували лікування протягом 24 (до 48) тижнів, дванадцять тижнів з них у потрійній терапії. Стає очевидним, що терапія симепревіром буде дотримуватися фіксованого режиму лікування з чіткими правилами зупинки. Схвалення США передбачає загальну тривалість лікування 24 тижні (дванадцять тижнів, з них як потрійна терапія), за умови, що пацієнти не виявлять ніякого виявленого вірусного навантаження до 4 тижня. Симепревір переноситься краще, ніж боцепревір та телапревір, і не викликає анемії.
Також можна очікувати, що фальдапревір отримає схвалення у 2014 році (рисунок 2). Як і симепревір, фальдапревір є інгібітором протеази другого покоління, і його також вводять один раз на день у поєднанні з RBV та PegIFN пацієнтам із генотипом 1 гепатиту. Частота лікування також становила 86-89 відсотків через 24 тижні лікування. Помітними побічними ефектами були скарги на шлунково-кишковий тракт, фототоксичність та гіпербілірубінемія. Як показали дані нещодавно опублікованого дослідження фази II, фальдапревір також підходить для терапії без інтерферону, якщо застосовується виключно для пероральної терапії інгібіторами полімерази делебубувір та рибавірин.
Подальші інгібітори протеази на пізніх стадіях клінічного розвитку наведені в таблиці.
Таблиця: Вибрані противірусні засоби прямої дії (DAA), які вже були затверджені або перебувають на пізній фазі клінічного розвитку
| Інгібітори протеази | Телапревір, боцепревір, симепревір | Асунапревір, данопревір, фальдапревір, совапревір |
| Інгібітори полімерази | Софосбувір | Делеобувір, мерицитабін, сетробувір, тегобувір, |
| Інгібітори NS5A | Даклатасвір, ледіпасвір |
Інгібітори полімерази
Другою важливою вірусною мішенню для розробки нових противірусних препаратів проти ВГС-інфекції є вірусна полімераза NS5B, яка відіграє вирішальну роль у реплікації вірусу (рис. 3). Інгібітори полімерази поділяються на нуклеозні (t) ідичні (NI) та ненуклеозні (t) ідичні інгібітори (NNI). NI фосфорилюються внутрішньоклітинно клітинними кіназами і зв’язуються у вигляді трифосфатів в активному центрі полімерази NS5B, де вони спричиняють розрив ланцюга у зростаючій вірусній РНК. NNI є алостеричними інгібіторами полімерази NS5B, на сьогодні відомі чотири різні сайти зв'язування.
Нуклеотидний проліки софосбувір є першим клінічно значущим представником із групи інгібіторів полімерази NS5B, який також був затверджений у Німеччині кілька тижнів тому і надійшов на ринок у середині лютого (рис. 4).
Рекомендована доза - 400 мг (одна таблетка) на день; його приймають під час їжі. Монотерапія не рекомендується. Залежно від генотипу ВГС, інгібітор полімерази поєднується з RBV з інтерфероном або без нього (див. Інформацію для професіоналів). Доза рибавірину в комбінації з софосбувіром залежить від ваги пацієнта (менше 75 кг: 1000 мг; більше 75 кг: 1200 мг) і повинна бути розділена на два прийоми, кожен у поєднанні з прийомом їжі. Зменшення дози софосбувіру не рекомендується.
Пацієнти з генотипами 1, 4, 5 та 6 отримують софосбувір у поєднанні з PegIFN та RBV протягом дванадцяти тижнів. У дослідженні реєстрації фази III NEUTRINO рівні HCV-РНК опустились нижче межі виявлення у 91 відсотка з 327 раніше нелікованих пацієнтів лише через два тижні. Первинна кінцева точка - стійкий вірусологічний відповідь, що визначається як невизначувана HCV-РНК через дванадцять тижнів після закінчення терапії (SVR12) - була досягнута на 90 відсотків. Показники були порівнянні для всіх генотипів. Навіть пацієнти з цирозом печінки на початку дослідження досягли 80 відсотків первинної кінцевої точки. Під час терапії вірусологічних проривів не спостерігалося. Однак у 28 із 326 пацієнтів з невизначуваною HCV-РНК після закінчення терапії відбувся рецидив (9 відсотків). Однак опору не спостерігалося. Майже 3 відсотки пацієнтів припинили терапію через несприятливі явища, що вказує на загальну чудову переносимість.
Софосбувір також схвалений лише з RBV для пацієнтів з генотипами 1, 4, 5 та 6 та непереносимістю або протипоказанням до PegIFN. Потім тривалість терапії подвоюється до 24 тижнів. У дослідженнях показник SVR12 при цій подвійній терапії ВГС-1 становив від 65 до 76 відсотків.
Обидва режими терапії також схвалені для хронічної інфекції генотипу 3 ВГС. Для пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 2, софосбувір плюс RBV (без ІФН) схвалений на період лікування дванадцять тижнів. Додаткові інгібітори полімерази на пізніх стадіях клінічного розвитку наведені в таблиці.
Інгібітори NS5A
Третьою відповідною цільовою структурою для пероральної комбінованої терапії противірусними препаратами є білок HCV NS5A, який бере участь у реплікації HCV та модуляції клітинних функцій; його точна функція досі незрозуміла. Його структуру можна було б уточнити. Деякі кандидати на наркотики перебувають на пізній стадії клінічного розвитку. Найдосконалішими представниками цього нового класу препаратів є даклатасвір (рис. 4) та ледіпасвір.
Подвійна терапія, що складається з софосбувіру та даклатасвіру з або без RBV протягом дванадцяти-24 тижнів, досягла дуже високих показників SVR у дослідженнях фази II у раніше пролікованих пацієнтів з інфекцією GT1 до 3 без цирозу. Поєднання софосбувіру та ледіпасвіру протягом дванадцяти тижнів також є перспективним. Фіксована комбінація двох нових активних інгредієнтів досліджується у дослідженні III фази з або без RBV протягом дванадцяти або 24 тижнів у пацієнтів з GT1.
Інструменти клітин-хазяїв людини, які віруси використовують для своєї реплікації, включають так звані мікро-РНК, які в даний час з’являються як відправна точка для інноваційних методів лікування (рис. 3, зліва). Проведено антисмисловий олігонуклеотид (ASO) міравірсен у дослідженні фази II. Він складається з послідовності з 15 будівельних блоків генів, які доповнюють мікроРНК-122. Міравірсен зв’язує мікроРНК-122 і нейтралізує його дію в гепатоцитах. В результаті, серед іншого, реплікація вірусів гепатиту С сильно порушена, оскільки мікро-РНК122 має стабілізуючий ефект на вірусну РНК. Міравірсен вводять підшкірно кожні один-два тижні.
Резюме
Для пацієнтів з ВГС-інфекцією, які мають протипоказання до інтерферону або не переносять його або переносять дуже погано, в даний час проводяться клінічні випробування комбінованої терапії без IFN. Для подвійної або потрійної терапії, з рибавірином або без нього, в даний час існують прямі противірусні препарати (DAA), доступні з трьох класів лікарських засобів: інгібітори протеази (схвалено: боцепревір, телапревір, симепревір у США), інгібітори полімерази NS5B (схвалено: Софосбувір) та інгібітори NS5A (ще не затверджений препарат). Чи буде кількість терапії ВГС суттєво зростати із схваленням нових DAA у 2014 та 2015 роках, є сумнівним з огляду на високі ціни на нові препарати. Очікується, що найближчим часом телапревір та боцепревір втратять своє значення в США та Німеччині.
Тим не менше, нові режими терапії слід розглядати як стрибкові нововведення, тим більше, що вони дають надійні перспективи ефективної безінтерферонної терапії ВГС з незначними побічними ефектами. Крім того, слід очікувати, що до зрілості ринку розвинуться абсолютно нові методи лікування, такі як антисмисловий олігонуклеотид міравірсен. /
Література від авторів
авторів
Манфред Шуберт-Зілавец вивчав фармацевтику в Граці та здобув ступінь доктора наук у 1989 році. У 1993 році він закінчив свою абілітацію з фармацевтичної хімії в Граці, а в 1997 році йому запропонували професорську посаду в Університеті Гете у Франкфурті-на-Майні, де він був віце-президентом з 2009 року. Шуберт-Зілавец також є науковим директором ZL, а з квітня 2010 року - зовнішнім членом головного редактора PZ. З 2008 по 2011 рік був президентом Німецького фармацевтичного товариства. Сфера наукових досліджень включає медичну хімію ядерних рецепторів (PPAR, FXR) та біоаналітику активних речовин
Стефан Зевцем є спеціалістом з внутрішньої медицини і закінчив свою абілітацію з внутрішньої медицини в Університеті Йоганна Вольфганга Гете у Франкфурті у 1992 році. Він здобув спеціальність в галузі гастроентерології та ендокринології. У 2006 році професору Зевзему було запропоновано кафедру внутрішньої медицини з акцентом на гастроентерології та гепатології в Університеті Гете. У 2007 році він був призначений професором університету та призначений директором Медичної клініки 1. Цойцем - заступник голови правління Німецького фонду печінки.
- Для огляду заголовка.