Нові препарати в терапії цукрового діабету 2 типу - Завантажити PDF безкоштовно
Нові препарати в терапії цукрового діабету 2 типу Cora Kube Лікар загальної практики, лікарня DRK Mölln Ratzeburg 04.02.2009 Діабетологія та невідкладна медицина
Патомеханізм цукрового діабету 2 типу Дисфункція β-клітин Інсулінорезистентність Прогресивна втрата ß-клітин
Цукровий діабет 2 типу Інсулінорезистентність Підвищений глюконегогенез та викид глюкози, незважаючи на високий рівень глюкози. Зниження засвоєння глюкози в м’язах, посилення ліполізу.
Жирова тканина та цитокіни при цукровому діабеті 2 типу Збільшення вісцерального жиру Вільні жирні кислоти IL-1бета IL-6 TNF-альфа Адипонектин посилений ліполіз
Апоптоз β-клітинних втрат частково в 10 разів (токсичний ефект глюкози та вільних жирних кислот, посилення регуляції численних цитокінів) Навіть при порушеному голодуванні клітин крові втрата ß-клітинної маси 40% позаклітинного острівцевого амілоїдного поліпептиду (IAPP) фотографії Едвард Клатт
В даний час застосовуються протидіабетичні препарати інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, глюкофаж, сіофор) сульфонілсечовини (наприклад, Euglucon, Amaryl) глінід (наприклад, Starlix, Novonorm), глітазон (наприклад, Avandia, Actos) B. Глюкобай) Інгібітори DPP4 (наприклад, Januvia) міметики інкретину (Byetta) кориця?
Метформін (глюкофаж, сіофор, діабетаза.) Ефект: пригнічення печінкового глюконеогенезу, ймовірно, також незначною мірою пригнічення всмоктування цукру з кишечника, поліпшення всмоктування глюкози в м’язових клітинах, зменшення вільних жирних кислот. Побічні ефекти: діарея, біль у животі, дуже рідко (3-9/1000 000) молочнокислий ацидоз, тому відсутність метформіну у разі важкого ураження печінки або нирок або перед операцією, дефіциту вітаміну В12. Переваги: При самостійному застосуванні практично не існує ризику гіпоглікемії, втрата ваги в середньому 2 кг, недорога.
Сульфонілсечовина (Euglucon, Amaryl, Glurenorm) Ефект: стимулює вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Побічні ефекти/недоліки: Можлива гіпоглікемія, їсти доводиться після прийому препарату, середнє збільшення маси тіла становить приблизно 3-5 кг, рідко - збільшення d. Значення печінки. Переваги: недорогий, простий у використанні, хороший ефект.
Глінід (NovoNorm, Starlix) Ефект: короткочасне вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Побічні ефекти/недоліки: Гіпоглікемія, можливий набір ваги, відсутність тривалого досвіду, відносно дорого, Starlix не схвалений як монотерапія. Переваги: Індивідуальне харчування може бути відмовлено, якщо не приймати таблетки.
Glitazone Actos, ефект Avandia: Активація гамма-рецептора, що активується проліфератором пероксисоми (PPARγ), сприяє диференціації клітин адипоцитів, тим самим збільшуючи поглинання глюкози в адипоцитах, знижуючи рівень TNF-α та вільних жирних кислот, підвищуючи рівень адипонектину. Побічні ефекти/недоліки: збільшення ваги, затримка води, проблематичне застосування при серцевій недостатності, можливе пошкодження печінки, підвищений ризик переломів у жінок з розиглітазоном (Avandia), висока ціна, підвищений серцево-судинний ризик при застосуванні з фібратами. Переваги: При самостійному застосуванні практично не існує ризику гіпоглікемії, теоретично хороший ефект.
Інгібітор альфа-глюкозидази (наприклад, Глюкобай) Ефект: оборотне інгібування амілази, сахарази, мальтази та ізомальтази в щітковій ділянці тонкої кишки, тим самим затримуючи та зменшуючи всмоктування вуглеводів, полегшуючи піки цукру в крові після їжі. Побічний ефект/недоліки: діарея, метеоризм, біль у животі, відносно невеликий вплив на тривалий рівень цукру в крові, відносно висока ціна. Переваги: При самостійному застосуванні практично не існує ризику гіпоглікемії, полегшення постпрадіальної гіперглікемії.
Клас наркотиків Молекулярна мішень Місце дії Побічні ефекти SU рецептор/K + АТФ-канал Підшлункова залоза бета-клітина Гіпоглікемія Збільшення маси тіла Бігуанід Невідомі м’язи печінки Шлунково-кишкові скарги Лактатний ацидоз Інгібітори альфаглюкозидази Альфаглюкозидаза Шлунково-кишкові шлунково-кишкові симптоми М'язи жирової тканини збільшення ваги набряк анемія гіпоглікемія збільшення ваги
Рішення проблеми діабету? Кора Кубе Лікар загальної медицини та діабетології
Інкретин 1906 повідомляють Moore et al. відкрив речовину, яка стимулює внутрішню секрецію підшлункової залози. У 1925 році цю речовину називають інкретином. 1964 р. Одночасне відкриття ефекту інкретину двома робочими групами в Денвері та Лондоні. 1970 р. Відкриття GIP (шлункового інгібуючого поліпептиду), на який припадає приблизно 20% ефекту інкретину. 1985 р. Докази стимуляції секреції інсуліну глюкагоноподібними пептидами (GLP-1).
Кора Кубе Лікар загальної медицини та діабетології
GLP-1 при цукровому діабеті 2 типу GLP-1 менше виділяється у діабетиків. HbA1c знижується на 1,3% після шести тижнів безперервної інфузії GLP-1. Безперервна інфузія GLP-1 пригнічує споживання їжі більш ніж на 11%. GLP-1 сприяє диференціюванню плюрипотентних стовбурових клітин на ß-клітини, інгібує апоптоз β-клітин і сприяє проліферації ß-клітин.
GLP-1 GLP-1 розщеплюється незабаром після продукування ферментом DPP4 (дипептидилпептидаза-4) у ворсинках тонкої кишки. Менше 50% GLP-1 досягає кровообігу. Період напіввиведення в крові 1-2 хвилини.
Вирішення проблеми інгібування модифікованого DPP4 GLP-1, яке DPP4 не може розбити
Інгібітор DPP-4 Ефект гліптину: Збільшення концентрації GLP-1 у 1,52,5 рази, тим самим вивільнення інсуліну з підшлункової залози лише за наявності підвищених значень глюкози в крові. Побічні ефекти/недоліки: відносно висока ціна, нові ліки, невеликий досвід, можливо пошкодження печінки вілдагліптином (Еукреас), незрозумілий вплив на імунну систему. Переваги: При самостійному застосуванні практично відсутні ризик гіпоглікемії, збільшення ваги, можливо запобігання прогресуванню цукрового діабету.
Інгібітори DPP-4 порівняно Januvia, Xelevia, Eucreas ситагліптин (Januvia, Xelevia) MHZ 8-11h, 70% виводиться нирками, затверджений до ШКФ 50 мл/год. Саксагліптин (Брістоль-Мейєр) ще не затверджений
Проблеми з інгібуванням DPP-4 Деградація GLP-1, GLP-2, GIP, секретин, глюкагон Активація пептидів YY (стимуляція апетиту) Затримка спорожнення шлунка після інгібування DPP-4 у перші 10 днів використання, після чого більше не виявляється . Без втрати ваги. Ідентично CD26 (поверхневий маркер на Т-лімфоцитах). Інгібування спорідненого ферменту DPP-8 та DPP-9 є смертельними
Ризики інгібітора DPP-4 Можливі порушення функції Т-клітин, оскільки CD26 ідентичний DPP-4. Спостерігається посилений назофарингіт. DPP-4 бере участь у розщепленні та активації багатьох інших пептидів, довгострокові ефекти незрозумілі.
Інкретинні міметики Джон Енг виявив Екзендін 4 у слині ящірки Гіла і представив своє відкриття в 1993 році на конгресі GLP-1 у Копенгагені. 2005 Затвердження ексенатиду в США як першого міметика інкретину. 11/2006 Б'єтта затверджена в Європі.
Міметичний ефект інкретину: затримує спорожнення шлунка, вивільнення інсуліну з підшлункової залози лише за наявності підвищеного рівня глюкози в крові. Побічні ефекти/недоліки: нудота, відносно висока ціна, відсутність довгострокових даних, взаємодія з іншими препаратами через можливе затримка спорожнення шлунка, необхідна ін’єкція, утворення антитіл ексенатид. Переваги: При самостійному застосуванні практично не існує ризику гіпоглікемії, зменшення ваги замість збільшення маси тіла, можливе збільшення маси β-клітин, можливо позитивні ефекти після трансплантації острівцевих клітин, можливо позитивний ефект при СПКЯ у поєднанні з метформіном. (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2670-2678)
Міметики інкретину порівняно з екзенатидом (Byetta, компанія Lilly) потрібно вводити 2 рази на добу, починаючи з 2 х 5 мкг, через 2 тижні збільшити до 2 х 10 мкг ЛАР-ексенатид потрібно вводити лише 1 раз на тиждень, для досягнення стійкого стану, можливо, менше, потрібно 2 місяці Побічний ефект та ще краще зменшення HbA1c, незабаром затвердження стане гомологією з людським GLP-1 приблизно 53%, отже утворення антитіл проти ексенатиду у 48%
Очікується схвалення компанії «Ліраглутид» Novo цього року. Загалом 19 досліджень, 10 з яких вже завершено, досліджували комбінацію з усіма загальноприйнятими антидіабетичними класами (1) етерифікованим GLP-1, таким чином зменшуючи ризик утворення антитіл, потрібно вводити лише раз на день
Ін'єкція таспоглютиду компанії Hoffmann-La Roche 1 раз на тиждень Початок дослідження Таспоглутид у порівнянні з плацебо 01/2009 Фаза 3 (2) етерифікований GLP-1, що знижує ризик утворення антитіл
Ризики інкретинових міметиків Exenatide в США повинні містити попередження про панкреатит згідно з FDA. Зв'язок із препаратом незрозумілий (приблизно 30 випадків, у більшості пацієнтів був холецистолітіаз або анамнез С2) з усіма міметиками інкретину, щоб очікувати підвищеного ризику жовчнокам'яної хвороби (зменшення ваги) GLP- 1 - центральний нейромедіатор, функція якого ще не відома в деталях. GLP-1 використовується в дослідженнях стовбурових клітин, диференціації стовбурових клітин.
Рішення проблеми діабету?
Кориця як протидіабетичний засіб? In vitro кориця стимулює секрецію β-клітин інсуліну. (3), (4) Менше пакистанське дослідження із загальною кількістю 60 пацієнтів у 6 групах показало позитивний вплив на контроль рівня глюкози в крові з корицею в дозі 1-6г. (5) Кілька інших менших досліджень дійшли до суперечливих результатів. Більшість досліджень проводили, мабуть, з корицею касія, а не з цейлонською корицею.
Небезпека зірок кориці Федеральний інститут оцінки ризику (BfR) 2006: Споживачі повинні бути обережними, споживаючи корицю. Отже, маленьким дітям напередодні Різдва слід їсти булочки з корицею лише в помірних кількостях. щоденне споживання 0,1 міліграма кумарину на кілограм ваги тіла нешкідливою корицею касії (від приблизно 2100 до приблизно 4400 мг/кг порошку кориці, відповідає до 26 мг кумарину з дозою кориці 6 г/цейлонська кориця, однак навряд чи містить кумарин
Що в майбутньому? Препарати для збільшення виведення глюкози Препарати для активації глюкокінази Препарати для підтримки β-клітинної маси Антагоністи глюкагону
Рішення проблеми діабету?
Флорхізиновий діабет (також флоризин флоридцин, флоррізин), виявлений в 1888 р. V. Діабет Меринг ден Флорхізін Він виявляє відсутність гіперглікемії, незважаючи на глюкозурію. Він припускає, що причиною є підвищена проникність нирок для глюкози.
Функція нирок у підтримці глюко-гомеостазу 5% -10% людського глюконеогенезу відбувається в нирках. Нирки фільтрують приблизно 100 мг глюкози/хв, що відповідає приблизно 144 г/кубик. Майже 100% відфільтрованої кількості глюкози всмоктується в проксимальних канальцях.
Механізм реабсорбції глюкози Реабсорбція глюкози є активним механізмом через транспортери глюкози. Основними відповідальними є натрієзалежні транспортери глюкози (транспортний білок натрію-глюкози) SGLT1 та SGLT2, які можуть бути заблоковані флорхизином.
Чому б не зробити чай з яблучної шкірки для лікування цукрового діабету? Активний метаболіт флоризину, флоретин, інгібує транспортер Glut1. Флоризин інгібує SGLT-1 та SGLT-2.
SGLT1 та SGLT2 SGLT1 міститься в кишечнику, мозку, печінці, легенях та нирках. У людей з дефіцитом SGLT1 розвивається сильна мальабсорбція глюкози та галактози, але лише легка глюкозурія. SGLT2 відповідає за приблизно 90% реабсорбції глюкози в канальцях. SGLT2, навпаки, майже виключно експресується в проксимальних канальцях
Інгібітори котранспортера натрію/глюкози дапагліфлозину (Bristol-Myers Squibb та AstraZeneca) В даний час у фазі III 389 пацієнтів, які раніше не лікувались, випадково призначали дозу дапагліфлозину від 2,5 до 50 мг один раз на день проти плацебо або 1,5 г метформіну у формі повільного вивільнення (6) глюкозурія 52 до 85 г/пацієнтам із втратою ваги 2,5 3,4 кг/пацієнтам з дапагліфлозином проти 1,7 кг у групі метформіну та +1,2 кг у групі плацебо, знижуючи HbA1c між 0,55% та 0,9%
Подальші перспективи: антагоністи цитокінів анакінра (Kineret) рекомбінантний антагоніст рецепторів інтерлейкіну-1 людини 34 пацієнти 100 мг анакінри с.с. На відміну від плацебо протягом 13 тижнів Результат: HbA1c -0,46%, CRP, IL-6, C-пептид Немає змін в інсулінорезистентності (7)
Активатори глюкокінази Глюкокіназа (ГК) каталізує перетворення глюкози + АТФ у глюкозо-6-фосфат + АДФ. При діабеті Моді 2 типу активність ГК знижена. У діабетиків типу 2 із ожирінням активність глюкокінази також знижується на 50%. В експериментах на тваринах активатори глюкокінази збільшують засвоєння глюкози в печінці, синтез глікогену та вивільнення інсуліну з β-клітин.
Висновок: Однак багато цікавих нових терапевтичних підходів.