Новини щодо моніторингу антикоагулянтної терапії - Galenus Magazine

Андреа ЧІВА
Головний біохімік, доктор медичних наук
Лікарня швидкої допомоги Бухарестського університету

Резюме Лікування антикоагулянтами є одним із найпоширеніших методів лікування, яке широко застосовується в медичній практиці. Різноманітність використовуваних антикоагулянтів та підвищений ризик ускладнень за відсутності адекватної дози (кровотеча, тромбоз, індукована гепарином тромбоцитопенія) зумовили необхідність визначення нових моніторингових тестів з високою специфічністю та чутливістю. Стаття прагне представити як класичні моніторингові тести (PT, aPTT), так і сучасні (anti Xa), з їх перевагами та недоліками. Важливий простір призначений для тромбінографії з автоматичним калібруванням CAT (розповсюджується STAGO Франція), останнього тесту моніторингу антикоагулянтної терапії, який також доступний у Румунії.
Ключові слова: гепарин, антагоністи вітаміну К, прямі інгібітори тромбіну, тести на згортання крові

Анотація Антикоагулянтна терапія є однією з найпоширеніших терапій, що застосовуються в медичній практиці. Різноманітність антикоагулянтів, а також високий ризик важких ускладнень за відсутності відповідної дози антикоагулянтів вимагає визначення нового моніторингового тесту, більш конкретного та чутливого. У цій роботі представлені класичні (PT, aPTT) та сучасні (анти Xa) тести згортання крові, що використовуються для моніторингу антикоагулянтної терапії. Важливий розділ присвячений презентації CAT STAGO у Франції, найновішому моніторинговому тесту, який зараз доступний у Румунії.
Ключові слова: гепарин, антагоністи вітаміну К, прямі інгібітори тромбіну, тести на згортання крові

Вступ

Гемостаз - це сукупність клітинних та біохімічних процесів, які відіграють роль у запобіганні та зупинці кровотеч, спричинених судинною травмою. Починаючись із ураження судин, ці процеси підписуються на три фази гемостазу: утворення тромбоцитів білого кольору (первинний гемостаз), коагуляція та фібриноліз (вторинний гемостаз), що включає взаємодію ендотелію судин, тромбоцитів та глікопротеїдів як мембранних рецепторів.

Первинний гемостаз передбачає утворення білого тромбоцитарного згустку в результаті адгезії, активації та агрегації тромбоцитів до пошкодженого ендотелію судин (через мембранні рецептори GP Ib/IX/V, GP Ia/IIa, GP IIb/IIa) [1]. Вивільнення у фазі активації сполук прокоагулянтів (фактори згортання, фактор фон Віллебранда, фактор тромбоцитів PF4, АДФ, серотонін, кальцій) ініціюється специфічними внутрішньоклітинними сигнальними шляхами (шлях тирозинкінази та рецепторний шлях, пов’язаний з білком G) і залежить від синтезу простагландинів, концентрації кальцію та АДФ.

Види тромбозів та фактори ризику

Тромбоз - це стан гіперкоагуляції, що проявляється збільшенням продукції тромбіну та зменшенням фібринолізу. Відомі два типи тромбозів: венозний (спричинений підвищеною згортанням крові) та артеріальний (спричинений головним чином дисфункцією тромбоцитів). Різниця між двома типами етіології є суттєвою для встановлення правильного лікування. 5-10% тромбозів є генетичними, набагато більша кількість таких - набутий тромбоз, пов'язаний із захворюваннями (захворювання нирок, серцева недостатність, ревматоїдний артрит, інсульт) або факторами ризику (куріння, ожиріння, тривала іммобілізація, ендопротезування колінного і кульшового суглобів, оральні контрацептиви, тривалі перельоти, вагітність) [1-2]. Найпоширенішими є тромбози, пов'язані з вагітністю, тривалою іммобілізацією та ортопедичними або кардіохірургічними втручаннями, які посилюються попереднім існуванням спадкової гіперкоагуляції.

Антикоагулянти, що застосовуються в медичній практиці

Антикоагулянтне лікування є одним із найпоширеніших, особливо корисне для профілактики та лікування венозної тромбоемболії, гострого інфаркту міокарда та гострих коронарних синдромів, застійної серцевої недостатності, інсульту, при інтервенційних операціях на серці, ортопедичних та колінних протезах ) та гінекологія. В даний час відомі три класи антикоагулянтів: гепарин, антагоністи вітаміну К (пероральні антикоагулянти) та прямі інгібітори тромбіну (таблиця 1). Дабігатран (прямий інгібітор тромбіну) та Ривароксабан (прямий інгібітор фактора Ха) є найновішими антикоагулянтами, запровадженими в медичній практиці.

Антагоністи вітаміну К (пероральні антикоагулянти, VKA) чинить інгібуючу дію на епоксидредуктазу вітаміну К (фермент, що бере участь у синтезі активного вітаміну К) і, отже, на карбоксилювання факторів II, VII, IX, X, які таким чином стають нездатними зв’язувати кальцій і брати участь у каскаді коагуляції [4].

Прямі інгібітори тромбіну DTI походять від синтезу гірудину, речовини, що витягується з організму п’явок. Рекомбінантні (синтетичні) гірудини усувають недолік природних препаратів, а саме утворення незворотних комплексів тромбіну, надзвичайно небезпечних через ускладнення, які вони можуть спричинити. Комплекси, утворені синтетичними похідними, є оборотними та стабільними, мають високу спорідненість та специфічність до тромбіну, не створюючи важких ускладнень. DTI діє незалежно від ATIII, зв'язуючись з активним каталітичним центром фактора Iia, надзвичайно корисний при лікуванні важких випадків (як замінник гепарину у пацієнтів з ІТШ або в кардіохірургії).

Таблиця 1. Види антикоагулянтів, що застосовуються в медичній практиці, та їх характеристика. (* Терапевтична відповідь залежить від генетичних факторів, дієти, ваги, віку, пов’язаних станів)

Лабораторні тести, що використовуються для контролю за антикоагулянтним лікуванням

Незважаючи на свою ефективність, лікування антикоагулянтами представляє ризик кровотечі (у разі надто високих доз) або тромбозу (у разі введення занадто низьких доз), при цьому здатність реагувати на лікування відрізняється від одного пацієнта до іншого. Тому моніторинг антикоагулянтного лікування має особливе значення. Безліч антикоагулянтів, що використовуються в медичній практиці, та їх різна біодоступність вимагали ідентифікації лабораторних досліджень високої чутливості та специфічності, щоб контролювати лікування та регулювати введену дозу. Класичний протокол моніторингу включає частково активований тромбопластиновий час aPTT (для лікування гепарином) та PT протромбіновий час (для перорального лікування антикоагулянтами). Відсутність у них конкретності та чутливості та численні перешкоди в результаті призвели до запровадження сучасного протоколу (використовуваного у поєднанні з класичним), який включає визначення залишкової активності фактора Ха (анти FXa) [5], тест, заснований на здатності гепарину інгібувати F Xa у присутності надлишку ATIII, присутнього в реагенті та тромбінографія з автоматичним калібруванням CAT, тест, що вивчає динаміку синтезу тромбіну [6].

Моніторинг лікування гепарином проводиться шляхом визначення aPTT, тесту, що вимірює терапевтичну інактивацію тромбіну та факторів Xa та IX a [3]. Метою є підтримка терапевтичного діапазону в 1,5-2,5 рази більше лабораторного еталонного значення. Незважаючи на широке застосування, АРТТ має недолік у відсутності специфічності для гепарину, на нього впливає безліч фізіологічних факторів та супутніх захворювань (добові варіації, підвищена кількість фібриногену в реакціях гострої фази, активність фактора VIII, одночасне введення пероральних антикоагулянтів)., наявність вовчакового антикоагулянта, дефіцит факторів згортання, захворювання печінки), а також аналітичні та доаналітичні змінні. З цієї причини сучасний протокол моніторингу рекомендує використовувати анти-Ха, особливо у пацієнтів з резистентністю до гепарину та при лікуванні НМГ, оскільки цей тип гепарину не змінює аРТТ (табл. 2). У випадках резистентності до гепарину потрібно супутнє визначення антитромбіну ATIII, щоб виключити дефіцит.

Тип гепарину	ЗВТ пацієнта/довідковий звіт	Анти Ха
UFH (лікувальний)	2-3	0,3-0,6 МО/мл
UFH (профілактичний)	1,2-1,3	0,1-0,2 МО/мл
LMWH (лікувальний)	Не має клінічного значення	0,5-1 ОД/мл
НМГ (профілактичний)	Не має клінічного значення	0,1-0,2 МО/мл

Таблиця 2. Рекомендовані терапевтичні та лікувальні інтервали при лікуванні гепарином.

Моніторинг лікування антагоністами життєвого К (пероральні антикоагулянти)

Найбільш уживаним методом контролю лікування пероральними антикоагулянтами є ПТ, виражений як час згортання в секундах, співвідношення протромбіну між ПТ пацієнта та контрольної плазми та відсоток нормальної активності [4]. Різниця в реакційній здатності між тромбопластинами, що використовуються для визначення, призводить до великої міжлабораторної мінливості результатів, що наклало стандартизацію шляхом введення в 1982 р. INR (International Standardized Ratio). Терапевтичний діапазон для INR показаний у таблиці 3. У щоденній практиці цільовий INR не може бути встановлений для будь-якої клінічної ситуації. Він повинен бути індивідуалізований відповідно до реакції пацієнта на лікування та наявності супутніх захворювань (наприклад, існування вовчакової антикоагулянтів).

показання	Терапевтичний інтервал
Профілактика та лікування венозного тромбозу та легеневої емболії, профілактика інсульту, лікування фібриляції передсердь, інфаркту міокарда, біологічних клапанів серця	2,0-3,0
Антифосфоліпідний синдром, пов'язаний з рецидивуючим венозним тромбозом або пов'язаними факторами ризику	2,5-3,5
Інфаркт міокарда	3,0-4,0
Профілактика інфаркту міокарда	1,3-1,9

Таблиця 3. Терапевтичний інтервал для МНВ у профілактиці та лікуванні деяких захворювань.

Моніторинг лікування прямими інгібіторами DTI тромбіну це робиться на основі aPTT (з підтримкою в терапевтичному діапазоні 1,5-2,5). Проте тест неспецифічний для ІТД, з множинними втручаннями в результат (наявність вовчакового антикоагулянта, дефіцит факторів згортання, одночасний прийом пероральних антикоагулянтів або гепарину). Крім того, всі ІТД спричиняють збільшення INR, тому рекомендується проводити моніторинг на основі анти-Ха та часу екарини.

Автоматична калібрувальна тромбінографія CAT - від спеціального тесту до рутинного аналізу

Автоматична калібрувальна тромбінографія CAT є найсучаснішим методом моніторингу [6]. Тест, розроблений і запатентований професором Хемкером з Нідерландів та розповсюдженим STAGO Франція, вивчає динаміку вироблення тромбіну в стандартизованих умовах, починаючи від здатності тромбіну розщеплювати певний субстрат з емісією флуоресценції. За допомогою параметрів, які він визначає (час затримки, час досягнення піку, потенціал ETP ендогенного тромбіну, час інактивації), CAT забезпечує огляд всього процесу коагуляції in vivo. Тест може бути особливо корисним для моніторингу лікування антикоагулянтами як мінімум з двох причин:

- відсутність чутливості рутинних тестів aPTT та PT, тестів, які вимірюють час, через який з’являються перші нитки фібрину після активації коагуляції; Насправді понад 95% тромбіну виробляється після виявлення згустків

- Лікування та профілактика венозного тромбозу досягається за допомогою фармакологічних механізмів, які мають загальним знаменником тромбін (пригнічення синтезу протромбіну та інших факторів згортання в пероральних антикоагулянтах, підвищення активності тромбіну за допомогою використання гепаринів або безпосереднє інгібування тромбіну або його активаторів у DTI)

Вироблення тромбіну зменшується у разі лікування антикоагулянтами, і може бути встановлена кореляція між INR, ETP та aPTT. Однак важко визначити, яке значення ЕТФ відповідає адекватній дозі антикоагулянта. Недавні дослідження показують, що зниження ETP корелює з низьким тромботичним ризиком, тому CAT може бути корисним інструментом для оцінки прогнозу тромботичних подій.

На закінчення, хоч і широко використовуються звичайні тести (aPTT та PT), виявляють низьку специфічність та чутливість при моніторингу антикоагулянтного лікування. Переваги анти Ха, особливо ті, що пов’язані з можливістю одночасного контролю кількох типів антикоагулянтів, рекомендують його для інтенсивного використання. Крім того, дослідження динаміки виробництва тромбіну CAT виявилось надзвичайно корисним додатковим інструментом, який має тенденцію набувати статусу рутинного аналізу. Обидва тести (анти Xa та CAT) тепер доступні в Румунії.

Бібліографія

Дані F, Е-білки Метцмана - Лабораторне тестування та клінічне використання - DyaSys Diagnostic Systems GmbH, 2005.
Ocak KG та ін. - Ризик венозного тромбозу у пацієнтів з основними захворюваннями: результати дослідження MEGA. J Thromb Haemost 2013; 11: 116-23.
Baglin T et al. - Настанови щодо використання та моніторингу гепарину. Br J Haematol, 2006, 133; 19-34.
Ansell J et al. - Фармакологія та лікування антагоністів вітаміну К, 8-е видання. Скриня, 2008, 133: 160S-198S.
Аналіз Newall F- Антифактор Xa (анти Ха). Методи Mol Biol 2013; 992: 265-72.
Петерс П., Гот А - Тромбінографія: на шляху до глобалізації тестів на згортання. Rev Med Liege, 2009; 64 (4): 199-203.

Будьте пов’язані з новинами та відкриттями у медико-фармацевтичній галузі!

Ми використовуємо ваші дані для листування та комерційного спілкування. Щоб прочитати більше інформації, натисніть тут.