Оголошені нові протитуберкульозні препарати - Swiss Medical Review
Останній випуск Щотижневого епідеміологічного бюлетеня (BEH) Французького інституту санітарного нагляду від 11 березня - це точний і всебічний огляд сучасних та майбутніх схем лікування туберкульозу.1 Цей документ підписаний Ніколасом Везірісом (Департамент бактеріологія та гігієна, лікарня Піті-Сальпер'єр, Париж) та Вінсент Жарльє (Французький національний довідковий центр мікобактерій та стійкості мікобактерій до протитуберкульозних препаратів, Париж).
Усі спеціалісти з інфекційних хвороб знають, що сучасні протитуберкульозні методи лікування навряд чи є задовільними через тривалість (шість місяців), складність (чотири препарати разом) та неефективність щодо мультирезистентних штамів. «Однак, після більш ніж 40 років без жодного нового препарату, багато нових протитуберкульозних препаратів знаходяться у розробці. Деякі з них є похідними вже відомих сімей, таких як фторхінолони та рифаміцини, інші належать до нових сімей, наприклад, діарилхіноліни, зазначають автори публікації BEH. Ці молекули дозволяють передбачити спрощення лікування туберкульозу чутливими паличками (менша загальна тривалість, щотижневе введення препаратів). Крім того, новіші класи протитуберкульозних препаратів можуть також проявляти активність проти багато- та широко стійких до наркотиків паличок ".
Сьогодні режим лікування туберкульозу, рекомендований ВООЗ (два місяці чотириразової терапії: ізоніазидом, рифампіцином, етамбутолом та піразинамідом, а потім чотири місяці подвійної терапії ізоніазидом, рифампіцином) теоретично вилікував би 95% хворих на туберкульоз. Однак щороку у всьому світі відбувається близько двох мільйонів смертей через цю хворобу. На практиці ефективність протитуберкульозного лікування на місцях знижується через його складність та неефективність щодо мультирезистентних штамів.
Відповідно до звіту, опублікованого в кінці лютого ВООЗ, за оцінками, оцінюється півмільйона резистентних форм із загальної кількості 9 мільйонів діагностованих випадків туберкульозу щороку. Найвищі показники мають країни колишнього радянського блоку та Китай. Мультирезистентний туберкульоз спричинений штамами, нечутливими до ізоніазиду та рифампіцину, тоді як широко стійкий туберкульоз (40 000 випадків щорічно виявляється) відповідає паличкам, які також нечутливі до представників сімейства фторхінолонів. Це означає гостру потребу у розробці нових протитуберкульозних препаратів.
На думку авторів, "ідеальний" майбутній протитуберкульозний препарат повинен спростити лікування завдяки фармакокінетичному профілю, що дозволяє періодично приймати, приблизно раз на тиждень. Це повинно мати підвищену активність, щоб скоротити загальну тривалість лікування, а також бути ефективним для штамів, стійких до багатьох препаратів. «Хоча останній основний протитуберкульозний препарат, рифампіцин, був відкритий 40 років тому, за останні роки ми побачили кілька дуже перспективних молекул протитуберкульозу завдяки їх механізму дії, активності in vitro або фармакокінетичним властивостям», - пояснює М.М. Везіріс і Ярліє.
Що це за нові молекули? До них належать «оксазолідинони». Це нове сімейство антибіотиків пригнічує синтез білка. Молекула цього сімейства, лінезолід, була в основному розроблена для її антистафілококової дії. Мінімальна інгібуюча концентрація лінезоліду на мікобактерії туберкульозу становить 0,5 мг/л. Оскільки пікова концентрація в сироватці крові після прийому 600 мг становить приблизно 18 мг/л, лінезолід може мати протитуберкульозну активність у людей, як продемонстровано на миші. "У людини лінезолід був включений в схеми лікування останньої інстанції у пацієнтів, інфікованих штамами, стійкими до різних лікарських засобів, і допоміг вилікуватися", - заявляють автори BEH. Однак він має багато серйозних побічних ефектів (мієлосупресія, нейропатія, неврит зорового нерва, молочнокислий ацидоз), що, ймовірно, обмежить його застосування найважчим та стійким туберкульозом. Інші похідні цього сімейства, що розвивається, такі як DA-7867, мають більшу протитуберкульозну активність, ніж лінезолід.
Вони також є новим сімейством протитуберкульозних препаратів "діарилхіноліни", механізм дії яких заснований на інгібуванні АТФ-синтази. “R207910 (або TMC207) на сьогоднішній день є найактивнішою молекулою цього сімейства. Його мінімальна інгібуюча концентрація на мікобактерії туберкульозу є низькою (0,06 мг/л), близькою до концентрації ізоніазиду, ми можемо прочитати в БЕХ. Завдяки своєму новому механізму дії не існує перехресної стійкості між R207910 та іншими протитуберкульозними препаратами. Отже, R207910 зберігає всю свою активність щодо штамів M. tuberculosis, стійких до протитуберкульозних препаратів, незалежно від того, чи є вони мульти- або ультрарезистентними. Оцінка активності R207910 in vivo на моделі миші показала, що при самостійному застосуванні він такий же активний, як і комбінація трьох стандартних обробних молекул (ізоніазиду, рифампіцину та піразинаміду). А якщо додати до цих протитуберкульозних препаратів першої лінії, R207910 може скоротити час лікування мишачого туберкульозу з шести до чотирьох місяців ". Поточне терапевтичне випробування в Південній Африці оцінює внесок R207910 у лікування мультирезистентного туберкульозу.
Нарешті, це «нітроімідазоли». Дві молекули цього сімейства мають значну протитуберкульозну активність: PA-824 та OPC 67683. PA-824, найдавніша з описаних, здається, не може покращити активність лікування туберкульозу сприйнятливими паличками. На відміну від цього, OPC 67683 дуже активний in vitro і, здається, може скоротити тривалість лікування in vivo. Заплановано випробування проти туберкульозу, що має стійкість до різних препаратів.
"Окрім молекул, представлених у цьому короткому огляді, існує багато молекул, що розробляються, для яких нещодавно були опубліковані розробки", - робить висновок М.М. Везіріс і Ярліє. Серед них деякі належать до існуючих сімейств (фенотіазини, бета-лактами, SQ109, отримані з етамбутолу тощо), інші є частиною цілком нових сімейств (пірол, нові інгібітори синтезу клітинної стінки тощо) ". Залишається з’ясувати, коли на практиці можна призначити найцікавіший із цих нових активних інгредієнтів.