Оновлені рекомендації S3 щодо діагностики та лікування хвороби Крона; Баварський медичний журнал

У Німеччині проходить медіана 13 місяців [1] від початку симптомів до діагностики хвороби Крона - важливого хронічного запального захворювання кишечника, яке може призвести до діареї, болю в животі, свищів, стенозу кишечника та асоційованого з колітом раку.

В даний час передбачається, що в Німеччині перебуває від 80 000 до 160 000 хворих [2, 3], включаючи численних хворих зі складними формами. З огляду на максимум вікової частоти захворюваності на третю декаду життя [4], початок захворювання у більшості постраждалих перебуває у фазі їх професійного навчання чи роботи. Це пояснює, що 64 відсотки витрат на захворювання, що складають у Німеччині від двох до трьох мільярдів євро на рік, пов’язані з непрямими витратами (включаючи втрату роботи) [5].

«Оновлений настанова S3: Діагностика та терапія хвороби Крона» 2014 року призначений для підвищення кваліфікації та підвищення кваліфікації. Після систематичного пошуку літератури з квітня 2007 року по травень 2012 року, робочі групи, що працювали за темами, складали рекомендації. Основою для цього послужили рекомендації з діагностики та лікування хвороби Крона Німецького товариства гастроентерології, хвороб травлення та обміну речовин (DGVS) та керівні принципи Європейської організації Крона та коліту (ECCO). Весь рукопис було розглянуто в процесі неанонімного рецензування та передано спеціалізованим товариствам-учасникам для коментарів та модифікацій. Основний зміст коротко представлений нижче.

Діагностика хвороби Крона

Діагноз хвороби Крона слід встановлювати, дивлячись на клінічну картину, перебіг, ендоскопію, гістологію, візуалізацію та лабораторну хімію (точка клінічного консенсусу; KKP, сильний консенсус). Тут особливо важлива детальна історія хвороби з урахуванням симптомів, непереносимості їжі, прийому ліків, активності подорожей та відомих факторів ризику, таких як історія куріння, сімейна історія запальних захворювань кишечника (ВЗК) та попередній інфекційний гастроентерит (↑↑).

Лабораторна хімія

Рекомендація рекомендує початковий базовий лабораторний діагноз, який повинен включати параметри запалення, статус заліза, функцію нирок, трансамінази та параметри холестазу (↑↑). Хронічне запалення найімовірніше проявляється у вигляді анемії та тромбоцитозу. Якщо є підозра або відомі порушення всмоктування (наприклад, після операцій з резекції), симптоми дефіциту також слід перевіряти (наприклад, цинк, залізо, вітамін D 25-OH, вітамін B12) [6, 7].

Параметри запалення калу

Параметри запалення калу (наприклад, кальпротектин та лактоферин) можуть мати чутливість до 93 відсотків та специфічність до 96 відсотків [8] для діагностики ВЗК. Разом із сироватковим СРБ ці параметри також можуть бути використані для оцінки прогресування захворювання або при підозрі на рецидив (↑), завдяки чому збільшення кальцієвого протеїну в калі також відбувається при шлунково-кишкових інфекціях, імунодефіциті, харчовій алергії та целіакії [8].

Діагностика інфекції

Якщо діагностовано хворобу Крона, рекомендується тестування на стілець на патогенні мікроби, включаючи Clostridium difficile (↑↑), позитивна історія подорожей, пов’язана з ризиком, вимагає додаткових досліджень стільця (↑, наприклад, тестування на лямбліт після поїздки до Індії, якщо симптоми є). Обстеження калу на Clostridium difficile також слід проводити у разі сильного гострого спалаху або курсу, стійкого до терапії. Те саме стосується обстеження на цитомегаловірус (ЦМВ; ↑↑), згідно з яким лише множинні внутрішньоядерні тіла включення при гістопатологічному дослідженні є свідченням клінічно значущої інфекції ЦМВ [9].

Візуалізація, ендоскопія та патологія

Трансабдомінальна сонографія з високою роздільною здатністю рекомендується як частина діагностики (↑↑). Запалені сегменти тонкої та товстої кишки можна ідентифікувати за допомогою додаткової допомоги контрастних речовин (CEUS) із чутливістю та специфічністю> 90 відсотків [10], а також стенози можна також візуалізувати [11, 12, 13]. Для діагностики абсцесів та свищів слід використовувати або УЗД з високою роздільною здатністю (від п’яти до семи МГц), або МРТ-сканування (↑↑) [12, 13].

Щоб визначити повну картину інвазії, слід провести ілеоколоноскопію зі ступінчастою біопсією тонкої та товстої кишок (↑↑), а також езофагогастродуоденоскопію (KKP, сильний консенсус) та МРТ тонкої кишки (↑) (рис. 1 та 2). Дані про частоту зараження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту при хворобі Крона сильно різняться залежно від джерела і становлять від 0,3 до 16 відсотків [14].

Малюнок ліворуч: 32-річний пацієнт із початковим діагнозом хвороби Крона в 1990 р., Стан після резекції клубово-кишкової області, висхідної та поперечної ободової кишок сліпим заочеревинним свищем у 2011 р., Виражена запальна активність в неотермінальній клубовій кишці при терапії азатіоприном.
Малюнок справа: 30-річний пацієнт із хворобою Крона (ED 2000) та ізольованим ураженням тонкої кишки - тривалий запальний стеноз (стрілка) в центральній частині живота.

Якщо езофагогастродуоденоскопія, ілеоколоноскопія та МРТ є нормальними для початкового діагнозу, слід зробити ендоскопію відеокапсул, якщо хвороба Крона все ще підозрюється після виключення стенозу (↑).

Ізольоване ураження тонкої кишки зустрічається приблизно у 30 відсотків пацієнтів з хворобою Крона [15, 16]. Якщо є підозра, ентероскопію можна використовувати для отримання гістології, а також для розширення стенозів тонкої кишки, якщо це необхідно (↑).

Моніторингова діагностика

Через підвищений ризик (колоректальна карцинома: 0,5/1000 pyd - англ. "Тривалість людських років", означає, що в рік спостереження у 0,5 з 1000 хворих на хворобу Крона розвивається CRC, Ca тонкої кишки: 0,3/1000 під та МС-асоційовані карциноми фістули: 0,2/1000 під) для колоректального, а також для раку тонкої кишки [17-21], в оновленому керівництві S3 застосовано існуючі рекомендації щодо профілактики карциноми при виразковому коліті для форми інвазії Коліт Крона був описаний як корисний, хоча прямий шлях передачі неможливий [22]. Це стосується, зокрема, інтервалів часу для проведення епіднаглядових колоноскопій та наслідків виявлення сумнівних та підтверджених дисплазій.

Терапія хвороби Крона

Причинної терапії хвороби Крона не існує. Остаточне рішення щодо терапії, яке включає не тільки медикаментозну терапію, але й хірургічне лікування, завжди має прийматися індивідуально та залежно від ситуації разом із пацієнтом. Якщо існує високий ризик ускладненого перебігу, слід достроково перейти на імунодепресивну терапію (↑).

Оновлені рекомендації S3 також містять настійну рекомендацію уникати тривалої системної стероїдної терапії ( Причинами цього є нестерпні побічні ефекти та підвищений ризик зараження, особливо у поєднанні з іншими імунодепресивними препаратами [23-26].

Фармакотерапія, як правило, заснована на лікуванні імунодепресивними препаратами, кортикостероїдами, метотрексатом, азатіоприном/6-меркаптопурином та антитілами до TNF (фактор некрозу пухлини), що описані в оновлених рекомендаціях S3. Антагоніст альфа4-бета7 рецептора інтегрину ведолізумаб, який був нещодавно затверджений у липні 2014 року для лікування хвороби Крона від середньої та важкої активності, залишається не згадуваним; Тому важливість цієї терапії, особливо порівняно з терапією анти-ФНО, повинна бути проаналізована в майбутніх дослідженнях.

Імунодепресивна терапія збільшує ризик інфекційних захворювань, особливо опортуністичних інфекцій [25, 27 - 31]. Слід також зазначити, що комбінована терапія двох-трьох імунодепресивних препаратів може суттєво збільшити ризик зараження (АБО 14,5; 95 відсотків ДІ 4,9-43) [25].

Слід також зазначити підвищений ризик злоякісної пухлини при імуносупресивній терапії. Наприклад, у пацієнтів, які проходять терапію тіопурином, ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань у п’ять разів вищий, але це знижується до початкового рівня після закінчення терапії [32]. Сюди також входять дуже рідкісні, але здебільшого летальні гепатоспленічні Т-клітинні лімфоми при комбінованій терапії антитілами до TNF та тіопуринами (↑). Це страждають переважно молоді пацієнти чоловічої статі [32 до 34].

Рекомендується достатній захист від сонця та регулярний скринінг раку шкіри через підвищений ризик немеланомного раку шкіри (НМСК) під час терапії тіопуринами та меланоми під час терапії антитілами до TNF (↑).

Терапія гострого епізоду

У терапії гострого епізоду запальна активність та характер зараження, зокрема, відіграють центральну роль у виборі відповідної фармакотерапії.

Таблиця 2: Терапія гострого епізоду.

Імуносупресивна терапія

Якщо необхідна ініціація імунодепресивної терапії або подальша ескалація терапії, слід попередньо перевірити показання до хірургічного лікування (↑). Наприклад, пацієнт з локалізованою ілеоцекальною інфекцією та фістулами, що виникають там, може отримати користь від хірургічного втручання, оскільки імунодепресивна терапія пропонує лише обмежений терапевтичний успіх із цим сузір’ям ризику.

Якщо курс стійкий до стероїдів, слід застосовувати антитіла до TNF з тіопуринами або без них (↑); якщо ця терапія не дає результатів і немає реакції на метотрексат, активність захворювання, як правило, слід переоцінити, а також інші причини погіршення клінічних даних (особливо ЦМВ, клостридіальні або інші причини бактеріальні інфекції, дотримання терапії, надійність діагностики) повинні бути перевірені (↑).

Однак перед повною зміною терапії слід шукати оптимізацію поточної терапії. Для інфліксімабу з підвищенням дози до 10 мг/кг маси тіла та адалімумабу з інтервалом укорочення до 40 мг підшкірно кожні сім днів спостерігалася поновлена відповідь у разі відмови вторинного лікування [35, 36].

Якщо необхідно перейти на інше антитіло проти TNF, відповідь нижча [37-40], але пацієнти, які не реагують на перше антитіло до TNF, можуть перейти на друге або третє антитіло -ТНФ антитіла, відповідь все ще можна досягти [41].

Терапія, що підтримує ремісію

Оновлені рекомендації S3 конкретно називають такі ситуації як можливі показання до терапії, що підтримує ремісію:

«Стероїдно-рефрактерний курс
»Стероїдно-залежний курс
»Складна історія в минулому (операції, проникаюча поведінка)
“Широка участь тонкої кишки
»Симптоматичне ураження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту
“Симптоматичні свищі
»Сильний спалах або часті спалахи (≥ 2/рік)
»Висока запальна активність/глибокі виразки
»Високий ризик, якщо діагноз ускладнений. В іншому розділі оновлене керівництво S3 згадує про необхідність стероїдів при первинному діагнозі як фактори ризику цього, молодий вік початку (від 50 до 75 відсотків учасників).

Численні рекомендації щодо лікарської та/або хірургічної терапії містять лише низький ступінь конкретизації. Ця гнучкість, запропонована в терапевтичному рішенні, відображає індивідуально дуже різні та часто складні перебіги хвороби Крона. Метою є створення або підтримка коридору для дій, який показує межі певних форм терапії, не заздалегідь обмежуючи окремі варіанти терапії. Врахування побажань пацієнта, наголошене кілька разів у настанові, має на меті посилити відповідальність та дотримання терапії пацієнта, а отже, і терапевтичний успіх.

Застосування антагоніста альфа4-бета7 рецептора інтегрину ведолізумабу, який був затверджений лише в липні 2014 року для лікування помірної та важкої активності хвороби Крона та для лікування виразкового коліту середньої та важкої міри, залишається не згадуваним в оновлених рекомендаціях S3. Дослідження затвердження серії GEMINI вже показують більш високу ефективність при виразковому коліті, ніж при хворобі Крона, і клінічний ефект знижується у пацієнтів, які попередньо отримували антитіла до TNF [80].

Також немає подальших поглядів на форми лікарської терапії на поглиблених етапах дослідження або вже до затвердження. Таким чином, речовини, доступні для лікування хвороби Крона, подібні до речовин попереднього керівництва DGVS від 2008 року.

Наступне оновлення керівних принципів ECCO щодо діагностики та лікування хвороби Крона також може дати такий прогноз, порівнянний з оглядом клінічних досліджень з новими речовинами в чинному керівництві ECCO щодо діагностики та лікування виразкового коліту з 2012 року.

В даний час блокада прозапальних цитокінів або каскадів цитокінових сигналів у дослідженнях показує багатообіцяючі результати в нових терапевтичних підходах. Важливість цитокінів для запального процесу при хронічних запальних захворюваннях кишечника вже широко проілюстрована [87].

Наприклад, клінічні дослідження блокади ІЛ-12/ІЛ-23 знаходяться на просунутих фазах [87].

Передтерапевтична діагностика також обіцяє значний прогрес у підтримці лікарів у прийнятті рішення про найбільш підходящий препарат. Експресію мембранно пов'язаного ФНО (mTNF) вже можна було зробити видимим із використанням мічених флуоресценцією антитіл, які розпорошувались на слизову оболонку кишки під час колоноскопії. Це означає, що терапевтичний успіх антитіл проти TNF, що діють через mTNF, тепер можна передбачити [88].

Тому можна припустити, що діагностика та лікування хвороби Крона в майбутньому буде дедалі більше індивідуалізуватися. Для цього необхідні подальші кроки розвитку, але їх слід очікувати в умовах постійного динамічного дослідження [81].

Бібліографію можна отримати у авторів або отримати доступ до Інтернету за адресою www.bayerisches-aerzteblatt.de (поточний випуск).

Автори заявляють, що вони не мають фінансових або особистих стосунків із третіми особами, чиї інтереси можуть бути позитивно чи негативно порушені рукописом.

Консультування професора доктора Маркус Ф. Нейрат для Джуліані/PPM Pharma, Pentax, MSD, Abb Vie, Takeda.

Dipl.-Vw. Лікар. мед. ун-т Сімон Гіршманн

Професор доктор Маркус Ф. Нейрат