Оновлення пролактину DA 62
Стаття опублікована у Файлах грудного вигодовування № 62 (січень - лютий - березень 2005)
Пролактин (PRL) - це пептидний гормон, що синтезується та секретується лактотропними клітинами в передній частині гіпофіза, які складають приблизно від 20% до 50% популяції клітин передньої частини гіпофіза. У ньому 199 амінокислот. Його молекулярна маса становить 23000 дальтон. Разом з гормоном росту (GH) та плацентарним лактогенним гормоном (PL) він утворює сімейство пептидних гормонів з важливими структурними подібностями. Під час лактації він сприяє підтримці секреторних клітин, стабільності міжклітинних зв’язків, синтезу білків і лактози. Він також виконує багато функцій, більш-менш відомих у галузі розмноження, а також імунітету.
У крові пролактин зустрічається переважно в мономерній формі. Олігомерні форми, "великий" і "великий" пролактин не враховуються в радіоімунологічних аналізах, і їх можлива біологічна активність невідома. Ген PRL знаходиться в хромосомі 6 у людини. Пролактин синтезується у формі молекули-попередника або препролактину, що має сигнальну послідовність 28аа, ця послідовність необхідна для транспорту гормону в клітині. Таким чином, це пройде через просвіт ендоплазматичної сітки та апарат Гольджі, перш ніж концентруватися в секреторних гранулах. Викид у кров відбуватиметься процесом екзоцитозу, який відповідає зрощенню мембрани гранули з плазматичною мембраною.
Синтез та секреція
Пролактин синтезується в передній частині гіпофіза, а також у плаценті, матці та молочній залозі. Багато факторів беруть участь у контролі біосинтезу та секреції пролактину. Його секреція контролюється низкою факторів: ФІП, що виділяється гіпоталамусом, справляє негативні відгуки; дофамін пригнічує секрецію пролактину; це стимулюється смоктанням немовляти через рефлекторну нейроендокринну дугу. Лактаційна гіперпролактинемія сприяє безпліддям після пологів. Серед факторів, що стимулюють синтез та вивільнення PRL, жоден, здається, не є домінуючим. Таким чином, TRH (тиреотропін-рилізинг-гормон), крім стимулюючої дії на гіпофіз TSH (тиреотропний гормон), збільшує секрецію PRL. VIP (судинно-кишковий пептид) та ангіотензин II мають подібний вплив. У периферичній регуляції домінує естроген, який стимулює синтез і секрецію PRL, що пояснює гіперплазію гіпофіза, яка зазвичай спостерігається під час вагітності. Гормони щитовидної залози пригнічують секрецію пролактину головним чином шляхом прямої дії на вивільнення дофаміну.
Базальна секреція пролактину спостерігається як у чоловіків, так і у жінок. Його норма без урахування вагітності становить від 5 до 27 мкг/л. Цей секрет еволюціонує в піки (від 9 до 14 піків за 24 години, частота пульсу становить близько 90 хв), які заплутані циркадними варіаціями; швидкість найнижча в кінці дня, а найвища вночі (незалежно від сну у людей) та рано вранці, пік пізніше піку гормону росту. Здається, повільний сон пов'язаний з нічною секрецією пролактину. Його частота також коливається у жінок, починаючи від статевого дозрівання, залежно від циклу, з низьким рівнем фолікулярної фази та максимальним показником на момент піку овуляції. Багато фізіологічних ситуацій є причиною збільшення пролактинемії, таких як стрес, що вимагає забору крові для визначення пролактину через 15 хвилин після введення катетера.
Під час вагітності рівень його сироватки крові істотно зростає з 10 тижня вагітності, до піку приблизно від 150 до 250 мкг/л протягом 3 триместру вагітності. Перед пологами прогестерон пригнічує вплив пролактину на його рецептори в лактоцитах. Крім того, пролактин знижує зв'язування естрогену з їх рецепторами, і він конкурує з глюкокортикоїдами за їх зв'язування з рецепторами. Пролактин також пригнічує синтез бета-казеїну. На початку післяпологового періоду починається лактація, оскільки рівень прогестерону та естрогену різко падає в перші два дні після пологів, тоді як рівень пролактину поступово знижується протягом місяців. Прийом антипрогестину (наприклад, RU-486) збільшує вироблення молока.
Пролактин міститься в молозиві на високому рівні: приблизно 150 мкг/л. Цей показник швидко падає, складаючи лише близько 50 мкг/л на D7 і 20-25 мкг/л на D14. Після цього цей показник буде змінюватися залежно від часу лактації. Наприклад, він трохи падає між 1 і 2 місяцями, є найнижчим за 4 місяці, а потім знову зростає. Це вище в молоці на початку годування, ніж у молоці в кінці годування. Здається, що пролактин, присутній у молоці, частково синтезується молочною залозою.
Препаратами, які можуть підвищити рівень пролактину, є ті, що блокують дофамінергічні рецептори: таким чином, фенотіазини, галоперидол, а також метоклопрамід, домперидон є найбільш відомими. Деякі антигіпертензивні препарати, такі як метилдопа, похідні опіоїдів, певні антагоністи Н2-рецепторів гістаміну (циметидин) можуть бути причиною гіперпролактинемії. Деякі з цих продуктів також використовуються для цього побічного ефекту (головним чином домперидон та метоклопрамід). (Примітка редактора: домперидон має галактогенний ефект, але не має дозволу на продаж у Франції щодо цього показання)
Препаратами, що пригнічують секрецію пролактину, є головним чином ерготамін, каберголін, бромокриптин, антагоністи рецепторів дофаміну. Естроген і прогестерон можуть по-різному пригнічувати лактацію. Естроген стимулює розвиток молочної залози під час вагітності. У ранній післяпологовий період їх вплив на грудне вигодовування буде мінімальним через відсутність рецепторів. Прогестини пригнічують вироблення молока в ранньому післяпологовому періоді, пригнічуючи зв’язування пролактину з його рецепторами в лактоцитах.
Рецептори пролактину
Рецептори пролактину присутні у великій кількості тканин, таких як молочна залоза, нирка, яєчник, які є відомими органами-мішенями. Печінка також багата рецепторами пролактину; нарешті, ним також забезпечені лімфоїдні органи, такі як тимус, селезінка, лімфатичні вузли та кістковий мозок. Вони знаходяться не тільки на плазматичних мембранах, але також у фракціях апарату Гольджі та цитоплазми. Розчинна форма рецептора показана в молоці.
Гормональна регуляція рецепторів є складною і різною залежно від тканини-мішені. У молочній залозі кількість рецепторів збільшується в міру лактації, збільшення інгібується прогестероном. У печінці естроген та гормон росту стимулюють кількість рецепторів пролактину, тоді як тестостерон стимулює кількість у простаті. Ймовірно, що контроль експресії цих рецепторів найчастіше здійснюється через сам гормон, при цьому пролактин може здійснювати позитивний або негативний регуляторний ефект на власний рецептор, залежно від рівня. Пролактину в тканині-мішені, і тривалість часу впливу тканини на гормон.
Ролі пролактину
Для пролактину описано понад 85 біологічних дій, які можна класифікувати на сім категорій: дії, пов’язані з рівноважним та електролітним балансом, ефекти на ріст та розвиток, дії на репродуктивні функції, метаболічні ефекти, поведінкові ефекти, імуномодулююча роль та дія на шкірі.
У людей найвідоміша дія - це дія на розвиток молочної залози та лактогенез. В ендокринній регуляції лактації бере участь безліч гормонів, які діють у поєднанні або послідовно. Протягом періоду росту грудей, який починається в період статевого дозрівання, пролактин необхідний для забезпечення росту альвеолярних проток. Ця дія відбувається в поєднанні з естрогеном, прогестероном та глюкокортикоїдами. Тоді пролактин необхідний для розвитку секреторних клітин молочної залози, що відбувається в кінці першої вагітності. Лактогенез відповідає остаточній диференціації молочної клітини і вимагає асоціації пролактину, глюкокортикоїдів, інсуліну та гормонів щитовидної залози. Нарешті, пролактин бере участь у підтримці секреції молока. На рівні молочної клітини пролактин стимулює біосинтез білків, ліпідів та вуглеводів у молоці. Однак найбільш вивчена дія стосується регуляції біосинтезу білків молока (казеїн, лактальбумін).
Пролактин також чинить численні дії на розмноження, які залежать від виду. Таким чином, відома його модулююча роль на пульсативність GnRH. Слід також зазначити, що пролактин відіграє стимулюючу роль на ріст фолікулів яєчників та кількість рецепторів LH в яєчку з початку статевого дозрівання або в яєчнику під час лютеїнової фази. Це також впливає на сексуальну поведінку. У жінок високий рівень пролактину пов’язаний з такими психосоматичними розладами, як нервова вагітність. У деяких видів пролактин пригнічує статеву поведінку самців. Пролактин також сприяє поведінці материнства у багатьох ссавців до (гніздування) або після народження (поведінка материнства). Можливий вплив на поведінку батька залишається недостатньо вивченим.
Зовсім недавно велика кількість досліджень була зосереджена на впливі пролактину на імунну систему. Експериментальна гіпофізектомія у щурів, таким чином, супроводжується зниженням імунної відповіді, відновленої додаванням пролактину. Демонстрація рецепторів пролактину та синтезу пролактину в периферичних лімфоцитах людини, така як існування стимуляції проліферації лімфоцитів у щурів під впливом пролактину, підкріплює думку про те, що пролактин виконує важливу імуномодулюючу роль. Крім того, також спостерігалася роль пролактину в деяких аутоімунних патологіях (ревматоїдний артрит, наприклад). Нарешті, пролактин чинить регуляторну дію на синтез білка, PIP (індуцируваний пролактином білок), особливість якого повинна бути продемонстрована у здоровій молочній залозі або пухлині. Його синтез іншими органами, такими як плацента або лімфоцити, свідчить про те, що пролактин можна розглядати як фактор росту, який також виконує аутокринні та паракринні функції.
Однією з нещодавно виявлених ролей є те, що у регуляції та транспорті води та мінералів через клітинні мембрани пролактин, таким чином, має осморегулюючий вплив. Деякі аспекти легше зрозуміти, наприклад, його роль у транспорті певних мінералів у молочній залозі. Одним із перших спостережень було виявлення того, що в експериментах на тваринах пролактин знижував транспорт натрію та збільшував транспорт калію епітеліальними клітинами молочної залози. Здається, це працює за подібним механізмом у нефронів. Але дослідження потрібні, щоб дізнатися більше. Пролактин також впливає на ангіогенез; останній інгібується одним із фрагментів, отриманих під час протеолізу пролактину, тоді як інтактний пролактин має ангіогенну активність. Це може мати терапевтичну користь (наприклад, використання фрагментів пролактину для інгібування ангіогенезу пухлини).
Висновок
Пролактин - гормон, фізіологія якого все більше добре вивчена. Зараз ми знаємо, що це багато в чому набагато складніше, ніж здавна вважалося. Хімічно пролактин може зустрічатися у багатьох формах, які змінюються залежно від їх розміру або хімічної структури (фосфорильовані або глікозильовані форми). Він секретується в багатьох тканинах, і цей секрет може стимулюватися або гальмуватися багатьма факторами. На додаток до своєї дії на лактацію та розмноження, загального для багатьох видів, пролактин чинить різні інші біологічні дії, які різняться залежно від виду. Більшість ендогенних речовин, які беруть участь у регуляції секреції пролактину, мають багато ділянок дії і можуть діяти як на гіпоталамус як нейромедіатори, так і на гіпофіз як нейрогормони. Про її роль у біології людини ще багато чого потрібно відкрити.
Список літератури
• Фрімен М.Є., Канійська Б, Лерант А, Надь Г. Пролактин: будова, функції та регуляція секреції. Physiol Rev 2000; 80 (4): 1523-86.
• Кілер С, Денні П.С., Ходсдон М.Є. Третинна структура та динаміка хребта людського пролактину. J Mol Biol 2003; 328: 1105-21.
• Келлі П.А. Будова рецепторів пролактину та GH. Медицина/Науки, 1990; 6: 778.
• Kelly PA, Djiane J, Postel Viney MC, Edery M. Сімейство рецепторів пролактину/гормону росту. Ендокринні огляди, 1991; 12 (3): 235.
• Rui H, Djeu J, Evans GA, Kelly PA, Farrar WL. Спрацьовування рецепторів пролактину: докази швидкої активації тирозинкінази. J Biol Chem 1992; 267 (33): 24076-81.
• Хейл TW. Фармакологія пролактину. 31-й щорічний семінар LLLI для лікарів з питань грудного вигодовування. Сан Франциско. 1 липня 2003 р.
• Touraine P, Kelly PA. Пролактин та його рецептори: множинні дії з маловідомими механізмами. ІНСЕРМ U344.