Μ-опіоїдні рецептори ворітної вени - вісники регулювання насичення

Філіпе Де Ваддер 1, 2, Амандін Готьє-Штейн 1, 2 та Жиль Мітьє 1, 2 *

1 Inserm U855, 7-11, rue Guillaume Paradin, Lyon 69372, Франція
2 Ліон-Естський університет, Ліон, 69008, Франція

М-опіоїдні властивості харчових білків

Давно відома властивість білкових гідролізатів, які представляють інтерес для харчування людини, таких як молочні казеїни або глютен, полягає в тому, що вони проявляють μ-опіоїдну активність в пробірці [7]. Також відомо, що модуляція активності μ-опіоїдних рецепторів може перешкоджати контролю над споживанням їжі на центральному рівні: агоністи стимулюють споживання їжі, тоді як антагоністи інгібують її (огляд див. [8]). Цікаво, що двома органами тіла, в яких μ-опіоїдні рецептори найбільш широко виражені, є мозок, особливо в регіонах, що беруть участь у контролі надходження їжі, пов'язаних із системою винагороди [9], і кишечник. контролюють перистальтику кишечника [10]. Крім того, налоксон (Nalox), антагоніст μ-опіоїдного рецептора, зменшує споживання їжі при пероральному введенні людям [8], тоді як він активно розщеплюється печінкою [11]. Це припускає, що модулятори мк-опіоїдних рецепторів, що переносяться їжею, можуть діяти на порталі, шлунково-кишковому або мезентеріальному ділянці.

М-опіоїдні рецептори ворітної вени регулюють кишковий глюконеогенез через ланцюг кишечник-мозок

З метою перевірки гіпотези контролю за допомогою μ-опіоїдних рецепторів ворітної вени на NGI, через рефлекторна дуга кишечника та мозку, ми вливали модулятори цих рецепторів у ворітну вену свідомих щурів, використовуючи катетер, імплантований у брижову вену [3]. 8-годинна інфузія β-казоморфіну 1-7 (що походить від β-казеїну людини) або DAMGO, двох агоністів мк-опіоїдних рецепторів, знизила активність ключових ферментів NGI (глюкоза-6 фосфатаза та PEPCK -c [фосфоенолпіруват карбоксикіназа -c]). Навпаки, антагоністи μ-опіоїдних рецепторів індукували цю активність. Ці результати були підтверджені вимірюванням вироблення глюкози в кишечнику: це становило 25-30% від загального вироблення ендогенної глюкози після інфузії Nalox, але майже не було у щурів, яким вводили DAMGO. Відповідно до очікуваних результатів ефекторів на NGI, щури, яким вводили антагоніст μ-опіоїдного рецептора, зменшували споживання їжі, тоді як ті, яким вводили агоніст, збільшували його [12].

Дослідження імунофлуоресценції виявили колокалізацію нейронального маркера PGP9.5 та μ-опіоїдних рецепторів у стінках ворітної вени щурів та мишей, а також у портальних гілках, що забезпечують портальні простори печінки людини. (Фігура 1). Потім за допомогою імуногістохімічного маркування білка c-Fos ми виявили ділянки мозку, активовані нервовими сигналами портального походження. Це дозволило продемонструвати, що блукаючий шлях (підключений до дорсального вагусного комплексу), а також хребетний шлях (зв’язаний з парабрахіальним ядром) бере участь у передачі сигналу від μ-опіоїдних рецепторів у ворітній вені. до центральної нервової системи. Нарешті, центральна активація, а також індукція генів, що беруть участь у NGI, були скасовані попередньою денервацією ворітної вени капсаїцином, підтверджуючи важливу роль портальної нервової системи в передачі сигналу [12].

Експресія μ-опіоїдних рецепторів у стінках ворітних вен людини. Білок PGP9.5 (зеленим кольором, панель A) та нейрональний маркер RMO-1 (червоним кольором, панель B) візуалізуються шляхом імунофлуоресценції у венозних гілках біля входу в портальні простори. Накладання сигналів (жовтим кольором, панель С) виявляє колокалізацію двох білків. Шкала шкали: 50 мкм.

Білкові гідролізати та пептиди індукують NGI завдяки своїм властивостям антагоністів m-опіоїдних рецепторів

Слід пам’ятати, що харчові білки всмоктуються з просвіту кишечника після їх неповного протеолізу, а олігопептиди переходять у портальну кров [13]. Тому ми вливали протеолітичний гідролізат або вибрані олігопептиди (ді- або трипептиди) у портальну брижову вену щурів. У всіх випадках спостерігали помітну індукцію генів, що беруть участь у NGI, а також активацію центральних областей для прийому сигналів від ворітної вени, якщо заздалегідь не проводили денервацію ворітної вени (як це спостерігалося раніше з μ -модулятори опіоїдних рецепторів). Ми перевірили, що білкові гідролізати та олігопептиди також поводяться як антагоністи μ-опіоїдних рецепторів у клітинах нейробластоми, конститутивно експресуючи ці рецептори [12].

Для остаточного встановлення причинно-наслідкових зв'язків у послідовності насичення пептид-μ-опіоїд-NGI, ми вивчали ці механізми у мишей, дефіцитних для гена, що кодує μ-опіоїдні рецептори, та у мишей, дефіцитних для NGI [5]. Вливаючи диким мишам, олігопептиди індукували NGI та протистояли супресорному ефекту DAMGO. На відміну від цього, у мишей, у яких відсутні μ-опіоїдні рецептори, жоден з цих ефекторів не впливав на NGI. Отже миші нокаут для мк-опіоїдних рецепторів не зменшили споживання їжі, коли вони були на дієті з високим вмістом білка, на відміну від диких мишей, які зменшили його на 20%. Нарешті, ми вивчили прийом їжі мишами з дефіцитом NGI, які отримували антагоніст μ-опіоїдного рецептора або яким дипептид вводили у ворітну вену. Поки дикі миші зменшили споживання їжі на 15%, ніякого ефекту не спостерігалося за відсутності кишкового глюконеогенезу [12].

Висновок

Ми з’ясували механізм, за допомогою якого дієтичний білок здійснює загальновідомий ефект насичення. Під час їх асиміляції вивільнені пептиди чинять антагоністичну дію на μ-опіоїдні рецептори стінок ворітної вени, що призводить до надсилання нервового сигналу на центральний рівень. Рефлекторна дуга індукує експресію генів NGI і вивільнення глюкози в крові ворітної вени, що потім індукує зменшення почуття голоду (Малюнок 2). Цікаво згадати, що така послідовність подій вимагає часу. Дійсно, це вимагає експресії певних генів, і тому його ефект може тривати після закінчення трапези. Саме це дозволило нам зрозуміти цю унікальну властивість білків, які добре зменшують почуття голоду після поточного прийому їжі, що відповідає визначенню ситості.

Послідовність індукції насичення дієтичним білком. AT. Протягом періоду після їжі олігопептиди, що виділяються у ворітну вену, пригнічують активність мк-опіоїдних рецепторів у стінці. Нервові афференти, контрольовані μ-опіоїдними рецепторами, посилають сигнал своїм центральним мішеням, в кінцевому підсумку індукуючи експресію генів кишкового глюконеогенезу. B. Протягом періоду після всмоктування виділена глюкоза виявляється у ворітній вені та надає ефект ситості [3]. PBN: парабрахіальне ядро; PAG: периакведуктальна сіра речовина; НТС: ядро одиночного урочища.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Годований стан - це період, протягом якого поживні речовини, що потрапляють з шлунково-кишкового тракту, потрапляють в кровообіг. Це триває від 3 до 8 годин після їжі; пост-абсорбційний стан відповідає наступним 12-18 годинам.

Це передбачає зменшення розміру шлунка, але також обхід їжі в тонкому кишечнику. Він призначений для осіб, які страждають на патологічне ожиріння, зокрема у випадках діабету, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та відмови шлункового шунтування за допомогою регульованого кільця.

Список літератури

Berthoud H. Анатомія та функція сенсорних печінкових нервів. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 827–835. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Мітьє Г. Нова функція кишкового глюконеогенезу: центральна сигналізація в глюкозному та енергетичному гомеостазі. Харчування 2009; 25: 881–884. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Mithieux G, Misery P, Magnan C, et al. Портальне зондування кишкового глюконеогенезу є механістичною ланкою зменшення споживання їжі, викликаного дієтичним білком. Cell Metab 2005; 2: 321–329. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Pillot B, Soty M, Gautier-Stein A, et al. Харчування білком сприяє перерозподілу ендогенної продукції глюкози в нирках та посилює її пригнічення інсуліном. Ендокринологія 2009; 150: 616–624. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Penhoat A, Mutel E, Amigo-Correig M, et al. Насичення, викликане білками, скасовується за відсутності кишкового глюконеогенезу. Фізіол Бехав 2011; 105: 89–83. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Troy S, Soty M, Ribeiro L, et al. Кишковий глюконеогенез є ключовим фактором для ранніх метаболічних змін після шлункового шунтування, але не після шлункового діапазону у мишей. Cell Metab 2008; 8: 201–211. [CrossRef] [MathSciNet] [PubMed] [Google Scholar]
Zioudrou C, Streaty R, Klee W. Опіоїдні пептиди, отримані з харчових білків. J Biol Chem 1979; 254: 2446–2449. [PubMed] [Google Scholar]
Йеоманс М, Грей Р. Опіоїдні пептиди та контроль над поведінкою людини під час прийому. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 713–728. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Glass M, Billington C, Levine A. Опіоїди та споживання їжі: розподілені функціональні нервові шляхи? Нейропептиди 1999; 33: 360–368. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Hedner T, Cassuto J. Опіоїди та опіоїдні рецептори в периферичних тканинах. Scand J Gastroenterol 1987; 130: 27–46. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Reimer K, Hopp M, Zenz M, et al. Вирішення проблем запору, спричиненого опіоїдами, при лікуванні хронічного болю. Новий підхід. Фармакологія 2009; 83: 10–17. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Duraffourd C, De Vadder F, Goncalves D, et al. Му-опіоїдні рецептори та дієтичний білок стимулюють нейронні схеми мозку кишечника, обмежуючи споживання їжі. Клітина 2012; 150: 377–388. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Лі В.Х. Мембранні транспортери. Eur J Pharm Sci 2000; 11: S41 - S50. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.