Остеопороз при холестатичній хворобі печінки; Журнал «Гален»
Міська лікарня Панчю, клініка Регіна-Марія, Бухарест
Збільшення поширеності хронічних захворювань печінки ставить під сумнів менш відоме ускладнення - остеопороз. Нижче ми представимо деякі елементи щодо епідеміології, патогенезу та лікування остеопорозу при хронічних холестатичних захворюваннях печінки.
Ключові слова: остеопороз, холестаз, перелом, хронічне захворювання печінки, денситометрія, інсуліноподібний фактор росту, вітамін D, кальцій, фібронектин
Зростання поширеності хронічних захворювань печінки постає як остеопороз як менш ускладнене їх ускладнення. Нижче я представив деякі елементи щодо епідеміології, патогенезу та лікування остеопорозу при хронічних холестатичних захворюваннях печінки.
Ключові слова: остеопороз, холестаз, переломи, хронічні захворювання печінки, денситометрія, інсулін як фактор росту-I, вітамін D, кальцій, фібронектин
Визначення
Печінкова остеодистрофія 14 відноситься до остеопорозу та остеомаляції, пов’язаних із хронічними захворюваннями печінки. Остеопороз 1 - це стан, що характеризується зменшенням кісткової маси, мікроархітектурними аномаліями та структурною слабкістю, тоді як остеомаляція 1 характеризується зниженою мінералізацією остеоїдів у місцях формування кісток. Оскільки печінка є місцем багатьох обмінних механізмів, захворювання печінки є однією з вторинних причин остеопорозу. За деякими дослідженнями, приблизно 30% пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки 8 страждають на остеопороз. Етіологія втрати кісткової тканини є багатофакторною та не з’ясована до кінця. Пацієнти з хронічною холестатичною хворобою печінки особливо сприйнятливі до остеопорозу через втручання холестазу в метаболізм вітаміну D. Холестаз - це зменшення або припинення відтоку жовчі між печінкою та дванадцятипалою кишкою. Холестаз може бути обструктивним (ситуація, при якій відбувається механічна закупорка протокової системи, яка може бути викликана каменем або новоутворенням), або метаболічною (ситуація, коли нормальне утворення жовчі порушується через генетичні або набуті дефекти, наприклад дані про побічні ефекти деяких ліків).
Холестаз 27 може бути викликаний захворюваннями печінки, жовчовивідних шляхів або підшлункової залози. У цьому випадку пігмент білірубін, метаболіт деградації еритроцитів, замість того, щоб виводитися з організму разом з жовчю через шлунково-кишковий тракт, накопичується в крові, викликаючи жовтяницю (пожовтіння) склер, шкіри та слизових оболонок, свербіж та знебарвлений стілець. і гіперхромна сеча.
Печінковими причинами хронічного холестазу можуть бути алкогольні захворювання печінки, первинний біліарний цироз (внаслідок запалення та фіброзу жовчних проток), цироз, викликаний зараженням вірусами гепатиту В або С, первинний склерозуючий холангіт, ліки (контрацептиви, наприклад антибіотики, такі як триметоприм/сульфаметоксаксол, еритроміцин, флуклоксацилін, нітрофурантоїн, хлорпромазин, циметидин, солі золота), вагітність (за гормональним впливом на жовчні протоки), системні захворювання з печінковою дією (амілоїдоз, саркоїдоз) та первинний рак печінки. До причин жовчовивідних шляхів належать стриктура жовчних проток, травми жовчних шляхів, вроджена атрезія жовчних шляхів та інші вроджені аномалії жовчовивідних шляхів, холангіокарцинома. Причинами холестазу в підшлунковій залозі є хронічний гіпертрофічний панкреатит з переважно головним ураженням та рак підшлункової залози. Особливо ми будемо говорити про хронічні холестатичні захворювання, а не про гострі (такі як холедохальний літіаз, абсцес печінки, гострий гепатит).
Параклінічно рівень лужної фосфатази та рівень глутамілтранспептидази, як правило, підвищений, а підвищений рівень білірубіну вказує на тяжкість холестазу. УЗД черевної порожнини, томографія та МРТ черевної порожнини зосереджують увагу на причині холестазу. Якщо джерелом холестазу є печінка, може знадобитися біопсія печінки. Якщо джерелом холестазу є жовчовивід, можуть знадобитися подальші дослідження, такі як ретроградна ендоскопічна холангіографія підшлункової залози (ERCP) або магнітна резекція (MRCP) або ехоендоскопія.
Остеопороз, який зазвичай оцінюють за допомогою подвійної рентгенівської денситометрії, визначається за значенням денситометрії кістки на -2,5 стандартних відхилень нижче значення здорових молодих людей. Нещодавно для обчислення індивідуального ризику перелому протягом наступних 10 років використовується система FRAX 9 (Інструмент оцінки ризику переломів). Цим методом виявлено майже подвійний ризик остеопоротичного перелому у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки.
Ви хочете підписатися на журнал Galenus і отримати спеціальні кредити? натисніть тут!
Епідеміологія
Зниження мінеральної щільності кісток виявляється приблизно до 60% випадків, а атравматичні переломи приблизно у 20% пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки 8. Орієнтовна поширеність остеопорозу, пов’язаного із захворюваннями печінки, становить 20-420/100000 серед загальної популяції, а поширеність переломів - 60-880/100000 людей. Поява інвалідності призводить до зниження якості життя, а остеопоротичні переломи спричиняють збільшення смертності у цих пацієнтів на 10% у тих, хто має переломи стегна.
Примітивний біліарний цироз (PBC) 29.30 збільшує частоту розвитку остеопорозу до чотирьох разів, а також ймовірність остеопоротичних переломів удвічі. Поширеність остеопорозу у пацієнтів з РВС сягає 20–44% 4. Лише 20% пацієнтів з розвиненим склерозуючим холангітом 31 (PSC) та розвиненим первинним біліарним цирозом 16 зберігають свою нормальну мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) 10, причому деякі дослідження свідчать про те, що тривалість та тяжкість первинного біліарного цирозу впливають на ступінь дисфункції кісткового метаболізму (Crosbie et al. 1999).
Цироз та стероїдна терапія сприяють зменшенню МЩКТ у пацієнтів із ПСК, асоційованими із запальними захворюваннями кишечника (до 90% хворих із ПСК 6). Первинний біліарний цироз частіше зустрічається у жінок у постменопаузі, які вже мають підвищений ризик розвитку метаболічного захворювання кісток.
Патогенез
Остеодистрофія печінки характеризується зниженим утворенням кісток і посиленою резорбцією; Основними факторами ризику є хронічний холестаз та запущений цироз. Патогенні механізми включають генетичні фактори, порушення обміну кальцію, вітаміну D, вітаміну К та білірубіну, дефіцит фактора IGF-1, систему RANKL/OPG, гіпогонадизм, препарати з негативним впливом на кісткову систему, фактори способу життя (куріння, алкоголізм, сидячий спосіб життя), недоїдання та низький індекс маси тіла.
Генетичними факторами, що беруть участь в остеопорозі, є поліморфізм гена рецептора вітаміну D 34 (VDR), гена колагену α1 (I) (COL1A1) 32, гена IGF-I, гена-антагоніста рецептора IL-1 (IL1RA) та альфа-рецептора естроген (ERα). Гомоцистеїн 35, який підвищений при захворюваннях печінки, виявляє вплив на остеобласти, остеокласти та зшитий колаген 32, збільшуючи ризик переломів. Аномалії цитокінів, такі як підвищений рівень CSF-1 (колонієстимулюючий фактор 117) та TNF альфа (118-121), стимулюють резорбцію кісток.
У пацієнтів з хронічним холестазом гістоморфометричні вимірювання 10 показали зменшення утворення кісток за відсутності дефіциту вітаміну D або гіпогонадизму через підвищений рівень білірубіну. Дослідження показали, що in vitro білірубін може інгібувати проліферацію остеобластів 11. У пацієнтів з холестатичним аутоімунним захворюванням печінки підвищений рівень білірубіну знижує МЩКТ і збільшує ризик переломів. .
Печінка виробляє багато білків, що впливають на здоров'я кісток, таких як IGF-I та фібронектин, і реагує на гормони, що діють на кістку, виробляючи цитокіни, такі як печінковий IL-6, індукований PTH. Печінка може навіть метаболізувати різні молекули з активністю на структуру кістки, скорочуючи тривалість їх дії, змінюючи рівень або активність циркуляції, наприклад остеокальцин.
Печінковий синтез фібронектину 15 зменшується при хронічних захворюваннях печінки. Дослідження на тваринах показали, що циркулюючий фібронектин може проникати в кістковий матрикс, допомагаючи мінералізувати його та зміцнювати кістку, змінюючи її мікроархітектурні властивості. Крім того, ізоформа 21 фібронектину, а саме конкофетальна ізоформа, що продукується зірчастими клітинами печінки, у великих кількостях синтезується у пацієнтів з холестатичною хворобою печінки і може безпосередньо пригнічувати функцію остеобластів.
IGF-I 7 продукується остеобластами та печінкою 5,13. Відновлення рівня циркуляції IGF-I за відсутності IGF-I в остеобластах нормалізувало механічні властивості кісток і морфологію, збільшуючи рівень циркуляції IGF-I 13 більше ніж у три рази за наявності нормальної продукції IGF-1 7 остеобластами. мінеральна щільність на 18% у дорослих.
Остеокласти не мають рецепторів до ПТГ; як такий, вплив на них опосередковується іншими молекулами, що утворюються у відповідь на вплив ПТГ на остеобласти. Найвідомішими цитокінами є активатор рецептора ліганду ядерного фактора каппа (RANKL) та система остеопротегерину (OPG). RANKL може безпосередньо активувати остеокласт, викликаючи посилення резорбції, тоді як остеопротегерин 22 діє як рецептор (принада), який пов'язує RANKL, не даючи йому активувати остеокласт. Збільшення RANKL або зменшення остеопротегерину прискорює резорбцію і, отже, втрату кісткової маси. У пацієнтів, які не мають цирозу, співвідношення RANKL/OPG вище, ніж у контрольній групі, що свідчить про збільшення резорбції кісток у них. На просунутих стадіях RANKL був нормальним, а OPG був збільшений. Оскільки RANKL продукується остеобластами у відповідь на PTH, зниження рівня RANKL свідчить про зниження функції остеобластів.
IL-6 продукується остеобластами і може активувати остеокласти прямо чи опосередковано через RANKL 20, що продукується остеобластами, стимульованими IL-6. Його ефекти, здається, антагонізують кістки за допомогою IL-11 26. У печінці IL-6 28 надмірно експресується після травми і призводить до реакції гострої фази та регенерації печінки. Тому IL-6 надмірно експресується при всіх типах захворювань печінки, і це збільшення призведе до активації остеокластів.
Гіпогонадизм та менопауза пов’язані з втратою кісткової тканини, головним чином, через підвищену активність остеокластів. За метаболізм статевих гормонів відповідає печінка, яка виробляє глобуліни, що зв’язують ці гормони. Хронічна хвороба печінки пов’язана зі зміною метаболізму естрогену 23 із зменшенням деградації поганих метаболітів естрогену.
Вітамін D3 проходить процес гідроксилювання в печінці сполуки D 25 до утворення в нирках активного метаболіту 1,25 дигідроксивітаміну D. Зниження рівня вітаміну D відображає зниження функції печінки або недоїдання. Щоб метаболізм вітаміну D 24 був порушений, хвороби печінки повинні розвиватися 18. Низька продукція жовчі призводить до зниження жирової абсорбції та аномального засвоєння вітаміну D. 92% пацієнтів із захворюваннями печінки мають різний ступінь дефіциту вітаміну D 21, що відображається у зниженні резорбції кальцію (залежно від адекватного рівня вітаміну D) і необхідність підтримувати рівень кальцію в крові, активізуючи резорбцію кісткової тканини, чистий результат - втрата кісткової маси.
Порушення всмоктування від холестатичних захворювань 2 спричинене зменшенням транспорту жовчних солей у кишечнику, що призводить до неефективного травлення та засвоєння жирів. На травлення впливає, оскільки жовчні солі важливі для функції ліпази та для стабілізації ліпазо-коліпазного комплексу, а також для стабілізації ліпідних емульсій, щоб збільшити площу поверхні ліпази. Абсорбція неефективна за рахунок зменшення утворення кишкового міцелію, що важливо для виведення метаболітів ліполізу. Все це призводить до порушення всмоктування жиру та жиророзчинних вітамінів. Втрата жиру в калі призводить до виснаження кальцію в результаті утворення кальцієвого мила з жирних кислот.
Адипокіни, участь яких у кістковому метаболізмі підтверджено, негативно корелюють із МЩКТ у пацієнтів із первинним біліарним цирозом. 3
Дефіцит вітаміну D та генетичний 33 поліморфізм VDR, здається, є ключовими елементами остеопорозу при первинному біліарному цирозі (PBC). Поліморфізми генів VDR, такі як алель B гена Bsm1 і алель T гена Taq1, пов'язані з низькою МЩКТ і більшим ризиком переломів. Не слід забувати про вплив аутоантитіл через роль імунної системи у виникненні остеопорозу. 2
Кортикостероїди 25, що застосовуються при хронічних захворюваннях печінки, пригнічують остеобласти, зменшують утворення кісток, перешкоджаючи метаболізму вітаміну D та всмоктуванню кальцію.
Лікування
Скринінг рекомендується для діагностики остеопенії та корекції оборотних причинних факторів. Лікування печінкової остеодистрофії повинно включати добавки кальцію та вітаміну D у всіх пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки. Слід розглянути питання про терапію бісфосфонатами, особливо для тих, хто перебуває на тривалій терапії кортикостероїдами (протягом 4-12 тижнів) 17. Ралоксифен був протестований, як і кальцитонін у невеликих дослідженнях, і вважається терапією другої лінії 37. Недавні дослідження показують, що урсодезоксихолева кислота 18, хоча і полегшує холестаз, не призводить до збільшення МЩКТ, припускаючи, що поширений цироз відповідає за змінений кістковий метаболізм при РВС 2,19. Трансплантація печінки покращує мінеральну щільність кісток при тривалих дослідженнях.
Європейська асоціація з вивчення печінки рекомендує з 2009 року всіх пацієнтів з холестатичною хворобою печінки тестувати за допомогою остеоденситометрії. Крім того, пацієнтам з РВС та ПСК рекомендується доповнення кальцієм (1000-1200 мг/добу) та вітаміном D (400-800 МО/добу), хоча вони не виявили ефективністю. Алендронат 36 або інші бісфосфонати рекомендуються пацієнтам з показником Т менше -2,5 або тим, у кого розвинулися переломи. Бісфосфонати слід вводити внутрішньовенно пацієнтам із варикозним розширенням стравоходу, яким необхідне лікування. Замісна гормональна терапія, хоча спочатку вважалася другою лінією лікування, протипоказана при важких захворюваннях печінки 14. Лікування мальабсорбції жиру включає дієтичні добавки. У пацієнтів літнього віку показана дієта, що містить довголанцюгові тригліцериди.
Бібліографія: