ОЖИРІННЯ та 16p11
ОЖИРІННЯ та 16p11.2 Доктор Ен-Клод Табет Cytogenétique Роберт Дебре DESC 19.12.2012
Синдроми хромосоми 16 Ожиріння, RM, ген FTO (Berg, 2010)
мікродель/мікродуп 16p11.2 16p11.2 Дистальне видалення Прокси-видалення 28 28,2 28,4 28,6 28,8 29 29,2 29,4 29,6 29,8 30 BP1 BP2 BP3 BP4 BP5 Сильне раннє ожиріння +/- RM Аутизм, RM, ожиріння
microdel/microdup 16p11.2 (500kb) Дистальне видалення Prox deletion 28 28.2 28.4 28.6 28.8 29 29.2 29.4 29.6 29.8 30 Синдром мікроделеції, мікродуплікація 16p11.2 (29.5-30.1 Mb) Часті CNV: 1% спочатку, 0,6% остаточно (Glessner, 2009; Пінто, 2010) Залучений до АСД та інших патологій нейророзвитку Значна фенотипова мінливість як для дель, так і для дупту Рідкісні у здорових суб’єктів Делеції є більш проникливими, ніж дублювання., 2009; Уолтерс, 2010)
Ожиріння та 16p11.2 ? Дистальна делеція Прокси-делеція 28 28,2 28,4 28,6 28,8 29 29,2 29,4 29,6 29,8 30 Нова високоефективна форма ожиріння внаслідок мікроделецій на хромосомі 16p11,2 R. G. Walters et al. Природа. 2010 4 лютого; 463 (7281) 312 пацієнтів з МР + ожирінням: 9 (2,9%) від 16p11,2 проксимально 3947 пацієнтів з МР (8 європейських центрів): 22 (0,6%) від 16p11,2 прокси серед цих 22, дорослі та підлітки страждають ожирінням, тоді як діти, як правило, мають зайву вагу
Ожиріння та 16p11.2 ? У 300 кавказьких пацієнтів, важке раннє ожиріння та у 143 також було ожиріння MR 3 лише ожиріння: Del distal 16p11.2 2 пацієнта MR + ожиріння: Del Distal + проксимально 1062 пацієнта лише з ожирінням 2 пацієнта: del 16p11.2 distal при ожирінні: 7/1362 = 0,51% 7366 контролі: 2 також мають дистальний дель 16p11,2 (відсутні дані про ІМТ) мінімальна область SH2B1 (28,73-28,95) (200kb)
Ожиріння та 16p11.2 ? Повторні 200-кб делеції 16p11.2, які включають ген SH2B1, пов’язані із затримкою розвитку та ожирінням. Бахман-Гагеску та ін. Genet Med. 2010 жовтень; 12 (10) 23 084 пацієнтів з різними показаннями (MR, MCA, ожиріння) 31 пацієнт: Del distal 16p11.2 (0,13%) Клініка, відома 6, 4 страждали ожирінням, 17 пацієнтів взаємне дублювання: мало даних Del distal 16p11.2 пов'язані з МР та ожирінням
Дистальне видалення Прокси-видалення 28 28,2 28,4 28,6 28,8 29 29,2 29,4 29,6 29,8 30 SH2B1 Бочукова та ін. 2010, Ожиріння n = 5 Ожиріння + RM n = 2 Ожиріння + RM n = 4 Контроль n = 2 Walters et al. 2010, Ожиріння +/- RM n = 24 Бахман-Гагеску, 2010, Ожиріння +/- RM n = 31 Barges et al. 2011, Ожиріння +/- RM n = 5 Zufferey et al. 2012, n = 285 RM (-2DS) 80%: нейропсія, 15%: ASD Ожиріння: 50%
Ожиріння та дистальний 16p11.2 Код SH2B1 для білка, що бере участь у шляху лептину та інсуліну. Моделі тварин: миші KO Sh2b1 -/- Ожиріння, переїдання, інсулінорезистентність, жирова печінка та діабет 2 типу. Специфічна надмірна експресія на нейрональному рівні Sh2b1 робить це можливо відновити експресію лептину на рівні гіпоталамуса (Ren et al., 2007). Sh2b1 регулював би на нейрональному рівні енергетичний баланс, індекс маси тіла, периферичну чутливість до інсуліну, а також вуглеводний гомеостаз принаймні частково в гіпоталамусі завдяки його дії на лептин.
dup 16p11.2 дистальний, варіант чи ні ? Bachmann-Gagescu (2010) повідомляє про 17 пацієнтів із взаємним дублюванням дистального відділу, як у пацієнтів, так і у контрольних груп. Небагато даних не пов'язані з певним фенотипом. Роберт-Дебре, 1 пацієнт із МР, схильність до гіпотрофії (вага: -1DS), фенотиповий аспект худорлявості. Відзначено в CR (Pr Verloes). SNP масив: Distal Dup 16p11.2 (SH2B1) qpcr: перевірка дублювання, передається по батькові ! Батько мабуть у доброму стані, даних про вагу немає.
Ожиріння та проксимальні рівні 16p11.2 Близько 30 генів Формально відсутні гени. Гаплонедостатність кількох з них ? Регулювання у флангових регіонах?
Мультиплексна сім'я, троє дітей з аутизмом (монозиготні близнюки, один старший брат) Підозра на 16p інтерстиціальне дублювання у ЧСС у близнюків Аналіз мікрочипів SNP Молекулярна характеристика аномалії Сімейне дослідження
Антенатальний період N Неонатальний період N до 2 років, потім регресія Дисморфія Розмір N, вага -2DS, ПК -1DS Мова відсутня МР тяжкий до глибокого каріотипу HR: підозра на дублювання 16p
РЕЗУЛЬТАТИ Ст. 2 Результати аналізу SNP Старший брат 16p11.2 видалення (479 kb) успадкований від його здорового батька Дублікації Близнюків 16p11.2p12.1 (8 Mb)
Дублювання 16p11.2p12.1 Синдром мікроделеції 16p11.2p12.2 Мікродел. мікродуп 16p11.2 (29,5-30,1 Мб) Перший зареєстрований випадок молекулярно визначеного дублювання. Кореляція генотип-фенотип синдрому мікродуплікації 16p11.2p12.2 Тяжкість, МР, аутизм, гіпотрофія
РЕЗУЛЬТАТИ Ст. 2 Дистальне видалення 16p11.2 Пацієнт 1 Аутизм + помірний МР Обмежена мова (4 роки) Ожиріння Батько Здоровий, відсутність МР Не дуже товариський Схильність до ожиріння 16p11.2 видалення (28.4-29.2) 847 kb
Механізм виникнення: NAHR Невідповідність між дубліконами, що оточують видалення. Видалення батька могло сприяти дублюванню близнюків
Ожиріння - це не лише освіта!