Пептиди як активні інгредієнти поступово набирають обертів
Головна навігація
На відміну від білків, пептиди як активні інгредієнти менше в центрі уваги. Для цього були вагомі причини. Однак все частіше спостерігаються ознаки того, що ці `` малі білки '' тепер все частіше пробиватимуться в центрі уваги біологічних препаратів. Насправді їх фармакологічний підйом уже розпочався.
Фонд терапевтичних пептидів не може бути більшим: вони отримуються з одиничних, багатоклітинних та багатоклітинних клітин, а надходять з рекомбінантних або хімічних бібліотек. Кількість цих біомолекул бентежить, а кількість їх похідних ще більша.
Відсутність послідовності
"Як правило, пептидні активні інгредієнти мають багато слабких сторін", - каже Таня Вейл, хімік з багаторічним фармацевтичним досвідом. Багато людей поділяють думку дослідника Ульма. Список недоліків пептидних активних інгредієнтів довгий.
Дефіцит номер один: пептиди зазвичай доводиться вводити, оскільки вони швидко розщеплюються протеолітичними ферментами в травному тракті. Дефіцит номер два: Пептиди мають короткий період напіввиведення, оскільки вони швидко розщеплюються в клітинах. Дефіцит номер три: печінка та нирки швидко виводять пептиди з кровообігу. Помилка четверта: через свої гідрофільні властивості вони майже не проходять фізіологічних перешкод. Помилка п’ята: Їх виражена конформаційна гнучкість іноді призводить до відсутності вибірковості, активізує різні цільові структури та призводить до побічних ефектів.
Біоактивний, специфічний та неімуногенний
Рівень прийому збільшується
Багато пептидних продуктів на ринку є пептидними гормонами або пептидними похідними, що стимулюють дію гормонів. Рівень прийому збільшується з 2000 року. Попередньо високим кроком став 2012 рік, коли шість пептидних активних інгредієнтів вийшли на ринок у США та п’ять в ЄС. Однак один із США був вилучений у 2013 році. Агоніст GLP-1R (ліксисенатид) був схвалений для лікування діабету 2 типу в 2013 році, тоді як синтетичний пептидний гормон (афамеланотид) для профілактики раку шкіри все ще вивчається EMA до середини 2014 року. У 2006 році на ринок вийшов рекомбінантний людський паратиреоїдний гормон (Preotact) для профілактики переломів хребців у жінок у постменопаузі.
На пізніх клінічних фазах є близько десятка пептидних молекул. Затверджені пептидні активні інгредієнти охоплюють широкий спектр показань і вводяться внутрішньовенно, підшкірно, інгаляційно та навіть перорально (ліноклотид). Більшість із приблизно 120 досліджуваних речовин націлені на показання онкологія та інфекція. Більше половини пептидів трубопроводу мають у своєму прицілі єдину цільову структуру - десяту мікроб-мішень. Найчастіше націленими структурами є мембранні білки, які розташовані у зовнішній клітинній мембрані та проводять зовнішні подразники всередину клітини, особливо рецептори, зв’язані з G-білками (майже 40 відсотків, за даними Каспара/Райхерта). Багато пептидів, які в даний час перебувають у фазі II, були пов'язані з іншими молекулами, наприклад, ПЕГ або ліпідами. Як ознака підвищеного значення пептидної терапії повідомляється, що пептиди представляли близько половини кандидатів фази I за останні два роки.
Стабілізувати та функціоналізувати
Оптимізація прогресує
За оцінкою Вейля, деякі стратегії оптимізації досягли певної міри зрілості. Тим часом проводяться тести на тваринах з інкапсульованими пептидними активними інгредієнтами, які повинні проходити через шлунково-кишковий тракт. Біодоступність пептидів може бути розширена шляхом транспортування їх за допомогою нановежилів, таких як мезопористі частинки діоксиду кремнію, або приєднанням полімерів, таких як поліетиленгліколеві групи, до активних інгредієнтів пептиду (ПЕГилирование). Ці полімери відомі своєю низькою адсорбцією на білках плазми, завдяки чому активні інгредієнти довше підтримують стабільність у крові та дозволяють їм досягати клітинних поверхневих рецепторів.
Дослідження також очікують стабілізуючого ефекту від додавання груп до біомолекул, які не розпізнаються ферментами так швидко. Розпад активних пептидних інгредієнтів під дією травних ферментів можна уповільнити, наприклад, шляхом включення D-амінокислот замість L-амінокислот. Нещодавно робочі групи Мюнха, Кірхгофа та Вейля виявили та охарактеризували пептид, який утворює видимі агрегати, які значно покращують транспорт вірусів у клітини та можуть представляти інтерес для генної терапії, наприклад. "Тут є кілька дуже перспективних підходів", не в останню чергу в Ульмі, де дослідження є більш просунутим, ніж при наявності усних засобів, говорить Таня Вейл.
Нові зірки серед біологічних препаратів?
Такі біологічні препарати, як пептиди, набувають все більшої ваги завдяки своїй високій специфічності та біологічній активності, оскільки багато дрібних молекул виходять з ладу через токсичні метаболіти та ненавмисні взаємодії. З огляду на вдосконалені стратегії оптимізації, пептидні активні інгредієнти зараз розглядаються як привабливий клас речовин, що може відкрити нові ознаки в напівсинтетичній області, в тому числі в області ЦНС (Vlieghe, 54). Пептиди вже випробовуються як протиракові та протизапальні засоби, як антибіотики та інгібітори ферментів за великою кількістю показань. Велике майбутнє прогнозується для антимікробних пептидів.
Пошук активних інгредієнтів у природі - не нова ідея, пошук у людських рідинах - новий. Це може бути перевагою, оскільки "проблема завжди полягає у розділенні, навіть з невеликими молекулами, їх виділенні та очищенні", - знає Вейл. Власні пептиди організму логічно мають інший токсикологічний профіль, ніж екзогенні речовини, видобуті з губок, або цитотоксичні речовини з кори дерев.
І не тільки дослідники з Ульма вважають, що деградом, сума білків, розщеплених протеолітичними ферментами, не є біологічними відходами і випадковістю. Важливість цього деградома підтверджується спостереженням, що понад 500 протеаз, які вирізують ці пептиди з білків, можуть бути змінені в патологічних умовах. Крім того, все більше доказів того, що деякі з цих продуктів розщеплення більших білків виявляють специфічну, а іноді і у високій мірі несподівану активність щодо патогенів людини.
Швидше за все, багато важливих пептидних імуномодуляторів та ефекторів приховано в організмі людини. Вже відомо десяток терапевтично цікавих пептидів з антимікробною та анти- або провірусною активністю, які були вилучені з людських бібліотек пептидів (Münch, Ständker, 15). Не кожен пептид, отриманий з рідин організму, придатний для розробки як терапевтичний засіб. Команда Ульма також оцінює виграш у знаннях як приріст. Тому що їхня надія полягає в тому, щоб розширити розуміння того, як клітини контролюються і як вони потрапляють в клітини, і в процесі виявити абсолютно нові механізми дії або захисту в організмі.
Література/Джерела:
Мюнч, Дж .; Стендкер, Л.; Форссманн, W-G.; Кірхгоф, Ф.: Відкриття антимікробних засобів з пептидому людини (досі не опубліковано).
Купфершмідт, К.: На кухні відьми за новими ліками, Tagesspiegel, 02.01.2014.
Ванг, Т.; Pfisterer A., Kuan, SL, Wu, Y., Dumele, O., Lamla, M., Müllen, K., Weil, T.: Універсальний та біоортогональний підхід до перехресного кон’югації ДНК, білків та пептидів через перемикач рН, Chem. Sci. 2013, 4, 1889-1894.
Фішер, Л.: Антибіотичні альтернативи, частина 3: Антимікробні пептиди, 21 травня 2013 р .: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.scilogs.de/fischblog/antibiotika-alternativen-teil3-antimikrobielle-peptide/
Каспар, А.А .; Рейхерт, Дж. М.: Майбутні напрямки розвитку пептидної терапії, Drug Discovery Today, попередня публікація, липень 2013 р .; Відкриття наркотиків сьогодні, том 18, вип. 17-18, с. 807-817 (вересень 2013 р.)
Марал Йоламанова та ін.: Пептидні нанофібрили посилюють передачу ретровірусного гена та забезпечують швидкий засіб для концентрації вірусів, Nature Nanotechnology, том 8, лютий 2013, с. 130-136
Ванг, Джорджія: Керування базою даних виявлення потужних пептидів для боротьби з ВІЛ-1 або суперпакунками, Pharmaceuticals 2013, 6, 728-758, DOI: 10.3390/ph6060728
(включаючи дані про понад десяток баз даних про природні антимікробні пептиди)
Шах, Т.: Біокон’югати: Адаптований виклик, BioPharm International, передрукована електронною формою січень 2013 р.
Ліко, C.; Санті, Л.; Turyman M. et al.: Використання рослин для виробництва терапевтичних пептидів людини, Plant Cell Rep (2012) 31, pp. 439-451, DOI: 10.1007/s00299-011-1215-7.
Яні П., Мансета П., Патель, С.: Фармацевтичні підходи, пов'язані із системною доставкою білкових та пептидних препаратів: огляд, Int J Pharm Sci Rev Res, лютий 2012 р., С. 42-52.
Раваль, К. М.; Васвані, П.С .; Majumder, D.R.: Мікробна біотрансформація: Фармацевтичні пептиди, Журнал біологічних та харчових досліджень, том 1, випуск 1, стор. 1-14, 3/2012.
Суарес-Хіменес, Г-М.; Бургос-Ернандес, А.; Ezquerra-Brauer, J.-M.: Біоактивні пептиди та депсипептиди з протипухлинним потенціалом: Джерела від морських тварин, Морські препарати 2012, 10, 963-986, DOI: 10.3390/md10050963.
Керролл, Дж. Махоні, Дж.: Антимікобактеріальні пептиди, Біоінженерні помилки 2: 5, с. 241-246, вересень/жовт. 2011 (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.4161/bbug.2.5.16229).
Родні, Л.: Майбутнє розвитку пептидів у фармацевтичній промисловості, PharMufacturing: Міжнародний огляд пептидів, вересень 2010 р.
Vlieghe, P .; Лісовський, В. та ін.: Синтетичні терапевтичні пептиди: Наука та ринок, Drug Discovery Today, том 15, цифри 1/2, січень 2010 р.
Молл, Г. Н.; Kuipers A., Vries, L. de, Bosma, T., Rink, R.: Технологія біологічної стабілізації для пептидних препаратів: ферментативне введення тіоефірних мостів, Drug Discovery Today: Technologies, Vo. 6., N0. 1-4, 2009, e1-18.