Пероральні антикоагулянти Цікаві факти про літніх людей PZ - Pharmazeutische Zeitung

Моніка Альтер/Коли ви думаєте про пероральні антикоагулянти, на думку приходять новіші. Також є багато цікавої інформації про Marcumar ® та Ко, яка є важливою для поради.

антикоагулянти

Протягом декількох років дабігатран, ривароксабан та апіксабан домінували як у позитивних, так і в негативних звітах щодо питання оптимального антикоагулянта.

"width =" 240 "height =" 246 "/>

Пацієнти, які перебувають на терапії кумарином, повинні регулярно визначати значення INR та фіксувати результат.

І хоча дискусія в самому розпалі про те, чи слід називати ці активні інгредієнти NOAC (нові пероральні антикоагулянти або також незалежні від вітаміну K пероральні антикоагулянти), а точніше DOAC (прямі пероральні антикоагулянти), це починається Знання основних речовин пероральної антикоагуляції, антагоністів вітаміну К (VKA), до запиленої історії.

З ними можна також обговорити правильне позначення. Оскільки вони не є справжніми антагоністами у фармакологічному сенсі. Вони інгібують два ферменти у циклі вітамін K-епоксиду, що порушує карбоксилювання так званих факторів згортання, залежних від вітаміну K. Результатом є PIVKA - білок, індукований відсутністю вітаміну К, - який більше не може виконувати свою функцію в каскаді згортання. Ось чому VKA також відомі як опосередковано ефективні антикоагулянти.

Багато факторів, що впливають

Нарешті, кумарини, оскільки VKA можна узагальнити на основі їх хімічної структури, стають дедалі більш важливими. Схвалення нових терапевтичних альтернатив дало зрозуміти, наскільки непопулярні VKA в медичній спільноті. Але чи справді виправдана його репутація непередбачуваної антикоагуляції?

Ефект кумаринів залежить від декількох факторів: супутніх захворювань, супутніх ліків, дієти та будь-яких генетичних поліморфізмів, які можуть бути присутніми. Останні пояснюють, зокрема, чому деяким пацієнтам потрібні чверть таблетки Маркумара кожні два дні для досягнення цільового INR (Міжнародне нормалізоване співвідношення), тоді як іншим доводиться приймати по кілька таблеток на день. Зараз генетичні поліморфізми відомі за кількома відповідними ферментами: VKORC1 (субодиниця 1 комплексу епоксидредуктази вітаміну К), до якої пов'язуються кумарини; CYP2C9, за допомогою якого кумарини метаболізуються, та CYP4F2, що впливає на біодоступність вітаміну К, що приймається всередину.

"width =" 240 "height =" 173 "/>

Огуречник, кервіс, крес, петрушка, пімпінель, щавель та цибуля-лук: для сосисок це основа «манної соусу», для спойлерів надлишок вітаміну К.

Той факт, що ці поліморфізми призводять до різного клінічного ефекту залежно від їх тяжкості, і що декілька поліморфізмів можуть також виникати одночасно у пацієнта, пояснює різноманітність міжіндивідуальних коливань. Хоча це неможливо контролювати зовні, проте знання решти факторів може впливати на коливання INR, що виникають.

Кумарини діють шляхом конкурентного гальмування, що також пояснює взаємодію з вітаміном К. Якщо вони присутні одночасно, вони обидва змагаються за зв’язування з ураженими ферментами. Однак для пацієнтів це не означає, що вони повинні дотримуватися спеціальної кумаринової дієти. Швидше, принципи збалансованої та різноманітної дієти продовжують застосовуватися. Слід уникати лише надлишків вітаміну К, тобто раптового різкого збільшення вмісту вітаміну К у їжі.

Сьогодні в основному терапевтично використовують трьох представників кумаринів: Варфарин, який особливо відомий у США, фенпрокумон, який в основному застосовується в Німеччині, та аценокумарол, який не схвалений у Німеччині, але використовується в Австрії та Швейцарії, серед інших. Відмінності між активними інгредієнтами виникають головним чином із фармакокінетики. У таблиці наведено короткий виклад цього.

Таблиця: Ключові фармакокінетичні дані для кумаринів, зведені за даними Ufer M 2005, Jähnchen E et al 1976 і Haustein KO et al 1994; Q0: частка надниркової дози

Варфарин Фенпрокумон Аценокумарол
Біодоступність Майже на 100 відсотків Майже на 100 відсотків S-форма нижня
Біодоступність завдяки
виражений ефект першого проходу
Півжиття 35-45 год (1,5-2 дні)
S-форма від 24 до 33 год
R-форма від 35 до 58 год		 6,5 днів
Форми S і R майже однакові		 З 8 до 11 ранку
S-форма 1 до 2 год
R-форма від 6 до 7 год
Білок плазми-
прив'язка		 Близько 99 відсотків Близько 99 відсотків Близько 99 відсотків
Метаболізм та елімінація S-форма: CYP2C9
R-форма: CYP1A2, CYP3A4
Q0> 0,9
Повністю у вигляді метаболітів		 CYP2C9> CYP3A4
Q0 = 1
Близько 40 відсотків без змін,
60 відсотків у вигляді метаболітів		 S і R форми: CYP2C9
R-форма: CYP1A2, CYP2C19
Q0 = 1
Повністю у вигляді метаболітів
Ентерогепатичний цикл Ентерогепатичний цикл Ентерогепатичний цикл

S-форма більш ефективна

Спільне для всіх кумаринів те, що вони існують як рацемати. Це важливо, оскільки S-форма має сильніший антикоагулянтний ефект, ніж R-форма, і може метаболізуватися по-різному. Наприклад, S-форма варфарину має в п'ять разів більше антикоагулянтних властивостей, ніж R-форма; S-форма фенпрокумону, популярна в Німеччині, як і раніше вдвічі ефективніша.

Тому клінічна значимість можливих взаємодій з кумаринами сильно залежить від використовуваної речовини та метаболічного шляху. З усіх активних інгредієнтів фенпрокумон найменш сприйнятливий до фармакокінетичних взаємодій, оскільки близько 40 відсотків його виводиться у незміненому або кон’югованому вигляді. Також немає відповідних відмінностей в метаболізмі енантіомерів: обидва переважно метаболізуються CYP2C9 і дещо менше - CYP3A4. Недоліком фенпрокумону є дуже тривалий період напіввиведення 6,5 днів, що ускладнює адекватний контроль антикоагуляції. Саме тут вигідний аценокумарол, період напіввиведення якого сильно нагадує період напівротових антикоагулянтів.

Деякі супутні захворювання також можуть призвести до змін у згортанні крові. Наприклад, метаболізм факторів згортання крові, крім усього іншого, контролюється гормонами щитовидної залози. Надмірно активна щитовидна залоза, незалежно від того, чи викликана вона хворобою чи ліками, зменшує потребу в кумаринах через посилений розпад з одночасним зменшенням нового синтезу факторів згортання крові, тоді як недостатня активність може призвести до необхідності збільшення дози. Серцева недостатність також може призвести до збільшення INR на стадії декомпенсації. Точне передумови цього невідомі. Якщо пацієнт потрапляє до лікарні через декомпенсовану серцеву недостатність або виписується після успішної рекомпенсації, слід ретельно контролювати МНВ, щоб уникнути надмірної або недостатньої антикоагуляції.

Гарячкові інфекції становлять особливий виклик: з одного боку, самі по собі інфекції можуть підвищити чутливість до кумарину і вимагати перерви в прийомі або зменшення дози. З іншого боку, багато антибіотики, які призначаються для лікування бактеріальних інфекцій, є потужними інгібіторами CYP2C9 або CYP3A4 і, отже, можуть також впливати на INR. У цьому вікні подано огляд найважливіших взаємодій.

Відповідні ферменти:

  • CYP2C9: варфарин> аценокумарол> фенпрокумон
  • CYP3A4: Фенпрокумон> Варфарин> Аценокумарол
  • Фенпрокумон: без змін/кон'югований> CYP2C9> CYP3A4


Відповідні супутні ліки:

  • Протиінфекційні засоби
  • Статини
  • Знеболюючі/протизапальні препарати
  • SSRI
  • Антитромбоцитарні препарати
  • інші антикоагулянти
  • Глюкокортикоїди

Часто перевіряйте значення

Для оптимального лікування кумаринів обов’язковим є регулярний моніторинг INR, особливо під час та після перебування в лікарні та при зміні ліків. Через тривалий період напіввиведення фенпрокумону для формування нового рівня стійкого стану потрібно в середньому близько місяця. Це також стосується, зокрема, інтерфейсу між амбулаторною та стаціонарною допомогою; У цей час, таким чином, повинен проводитися особливо інтенсивний моніторинг INR.

Якщо INR значно збільшується або зменшується, для оцінки також слід враховувати події, що відбулися кілька тижнів тому. Взагалі, слід уникати агресивних схем титрування, особливо коли робляться нові установки або після мостування, оскільки менші дози часто необхідні та корисні, особливо у пацієнтів старшого віку. /

  • Для огляду аптеки.