PharmaWiki - хвороба Меуленграхта
Хвороба Меуленграхта (синонім: синдром Жильбера) проявляється незначним збільшенням продукту розпаду гему білірубіну в крові. Це може призвести до пожовтіння шкіри та очей та до неспецифічних симптомів. За оцінками, від 3 до 10%, велика частина населення, ймовірно, постраждає. Причиною є знижена активність ферменту UGT1A1, який каталізує глюкуронізацію і відіграє ключову роль у виведенні білірубіну. Змінений обмін речовин може призвести до небажаних ефектів при прийомі деяких ліків.
Організм людини має різні механізми метаболізму ендогенних та чужорідних речовин. Одним із таких механізмів є глюкуронізація, яка відбувається переважно в печінці. Ферменти з надродини UDP-глюкуроносилтрансфераз (UGT) переносять молекулу глюкуронової кислоти з UDP-глюкуронової кислоти на субстрат. На прикладі парацетамолу:
Спирти, феноли, карбонові кислоти, аміни та тіоли приймаються як субстрати для реакції. На додаток до власних субстратів організму, таких як білірубін, жовчні кислоти, тироксин, стероїди та вітаміни, багато активних фармацевтичних інгредієнтів також глюкуронізовані. Мета цієї метаболічної реакції - інактивувати субстрати та зробити їх водорозчинними, щоб їх можна було краще вивести через печінку та нирки.
Хвороба Меуленграхта (синонім: синдром Жильбера) - це легка, некон’югована гіпербілірубінемія, яка зустрічається у 3-10% населення. Це проявляється у підвищеному рівні білірубіну в крові і може призвести до жовтяниці з пожовтінням шкіри та очей, що може дуже турбувати постраждалих та їхні сім'ї до встановлення діагнозу.
На відміну від важкого синдрому Криглера-Найджара, хвороба Меуленграхта в більшості публікацій описується як доброякісна, без симптомів та ускладнень. Однак синдром також пов'язаний з численними неспецифічними скаргами, такими як втома, розладні стани, розлади травлення, головні та тазові болі, які можуть вплинути на якість життя постраждалих. Отже, це може бути не таким нешкідливим в окремих випадках, як прийнято вважати. Ми не знаємо, наскільки науково встановлений зв’язок між цими симптомами та хворобою.
Причиною синдрому Гілберта є знижена ферментативна активність UDP-глюкуронозилтрансферази UGT1A1. Це призводить до неадекватної глюкуронізації продукту розпаду гему білірубіну та до зменшення виведення з жовчю. Результатом є підвищення рівня білірубіну в крові і, в деяких випадках, жовтяниця. Це збільшує некон'югований (так званий непрямий) білірубін. UGT1A1 - єдиний ізофермент, який кон’югує білірубін.
Рівень білірубіну може зростати під час голодування, фізичних навантажень, стресів, хвороб та менструацій, погіршуючи жовтяницю. Білірубін - продукт розпаду гему, який в основному виробляється при розщепленні еритроцитів. Міоглобін у м’язах та деякі ферменти також містять гем.
Більш глибокою причиною синдрому є варіанти гена UGT1A1. Найвідоміший - варіант UGT1A1 * 28, в якому два додаткових нуклеотиди ТА вставляються в промотор. Це призводить до зменшення транскрипції на 70%. Крім того, інші генетичні або набуті фактори також можуть зіграти свою роль.
Найважливішим діагностичним критерієм є підвищений рівень білірубіну в сироватці крові, який часто виявляється випадково під час дослідження крові. Багато захворювань печінки можуть викликати жовтяницю, і їх слід виключити під час діагностики.
Оскільки фармацевтичні активні інгредієнти також кон'югуються та інактивуються через UGT1A1, слід очікувати підвищених концентрацій у плазмі, якщо деградація гальмується. Якщо це важливий метаболічний шлях, це може спричинити небажані ефекти. Феномен ще не досліджений належним чином.
Згідно з інформацією про продукт, парацетамол протипоказаний при синдромі Гілберта, оскільки недостатня глюкуронізація токсичного для печінки метаболіту NAPQI може бути збільшена. Однак клінічна значимість є суперечливою.
З іншого боку, відносно безперечно, що токсичність цитостатичного агента та проліків іринотекану збільшується у пацієнтів із синдромом Жильбера, оскільки основний метаболіт SN-38 глюкуронізований до атоксичних метаболітів. Слід зменшити дозу та контролювати кількість крові. Іринотекан схвалений для лікування метастатичного раку товстої кишки.
Активні речовини, які не інактивуються глюкуронізацією, а навпаки, активуються, зустрічаються рідко. У такому випадку теоретично можна очікувати послаблення ефекту, оскільки активний метаболіт недостатньо утворений.
Оскільки мутагенні ксенобіотики також детоксикуються шляхом глюкуронізації, існує ймовірність того, що організм буде більш схильний до них.
Нарешті, було показано, що активні речовини, які інгібують UGT1A1 у його активності, такі як інгібітори протеази ВІЛ атазанавір та індинавір, можуть посилювати або навіть спровокувати гіпербілірубінемію.
Зазвичай терапія не призначається, оскільки стан вважається доброякісним. На згадані тригери (піст, спорт, стрес) можна певною мірою вплинути.
Індуктори ферментів можна використовувати для лікування наркотиків. Регулярна доза фенобарбіталу зменшує гіпербілірубінемію (добова доза 50-150 мг, поза маркою). Рифампіцин також може бути придатним і був успішно використаний у невеликому дослідженні двох пацієнтів. Однак при застосуванні обох активних інгредієнтів слід очікувати небажаних ефектів, і вони рідко призначаються. Обидва ефективні лише до тих пір, поки вони потрапляють всередину. На наш погляд, ці агенти мають занадто багато небажаних ефектів, щоб розглядати їх для лікування.
Флавоноїдний хризин (5,7-дигідроксифлавон) може індукувати UGT1A1 in vitro, проте його значення in vivo є суперечливим. Кажуть, що хризин серед іншого міститься у травах пасифлори, і в деяких країнах продається як харчова добавка.
В принципі, повинна бути можлива вибіркова індукція UGT1A1 за допомогою синтетичного активного інгредієнта або природної речовини і, таким чином, зменшення гіпербілірубінемії з незначними небажаними ефектами. Такого препарату ще немає на ринку за цим показанням.
Гілберт і Леребулле описали цей феномен у 1901 році, а Меуленграхт - у 1939 році. У німецькій літературі її часто називають хворобою Меуленграхта, тоді як в англомовній літературі - синдромом Гілберта.
Конфлікт інтересів: відсутні/незалежний. Автор не має стосунків з виробниками і не бере участі у продажу згаданої продукції.
Наша служба онлайн-консультацій PharmaWiki Answers із задоволенням відповість на ваші запитання щодо ліків.
Підтримайте PharmaWiki пожертвою!