Підшлункова залоза; Патогенез хронічного панкреатиту
Незважаючи на те, що були зроблені різні спроби співвіднести певні антигени HLA із виникненням алкогольного панкреатиту, вони не мали успіху. Причиною є, з одного боку, те, що в якості контрольної групи не використовувались хронічні алкоголіки без панкреатиту, а здорові нормальні люди (Dani et al 1978, Gullo et al 1982). Єдиним серотипом HLA, який суттєво корелював із розвитком хронічного панкреатиту у алкоголіків у контрольованому дослідженні, був Bw39 (Wilson et al 1984). Статистично ця асоціація надзвичайно слабка, і цей серотип присутній лише у менш ніж 20% пацієнтів з алкогольним панкреатитом.
Оскільки альфа-1-антитрипсин є найпотужнішим та кількісно важливим інгібітором протеази в кровообігу, можна було б подумати, що або дефіцит цього білка, або експресія менш ефективного фенотипу може схилити до розвитку хронічного панкреатиту. В принципі, сказане щодо серотипу HLA стосується досліджень, проведених з цією метою. Або не було відібрано алкоголіків зі здоровою підшлунковою залозою для контролю (Novis et al 1975, Braxel et al 1982), або не можна було продемонструвати переконливого зв'язку між хронічним алкогольним панкреатитом та альфа-1-антитрипсиновим фенотипом або рівнями сироватки крові (Haber et al 1991).
Мутації гена трипсиногену
Значний прогрес у розумінні інших форм панкреатиту нещодавно був досягнутий завдяки з’ясуванню генетичного дефекту, пов’язаного зі спадковим панкреатитом. Ця аутосомно-домінантна спадкова форма панкреатиту має точкову мутацію в хромосомі 7q. Наразі виявлено чотири різні мутації, з яких страждають багато, але далеко не всі відомі сім’ї із спадковим панкреатитом (Whitcomb et al 1996, Gorry et al 1997). Передбачається, що ці мутації або призводять до передчасної активації нормально неактивного трипсиногену в клітинах ацинарних клітин, або що активований трипсин повільніший і деградує (Варалай та ін., 1998). Сьогодні передбачається, що пацієнти, які успадкували дефектний ген трипсиногену від своїх батьків, можуть прискорити прогресування своєї хвороби, вживаючи додатково алкоголь (Silbert 1978), але є переконливі вказівки на те, що мутації гена трипсиногену трапляються набагато частіше викликаний алкоголем панкреатит відігравати роль досі недоступні (Keim et al 1998).
Мутації гена муковісцидозу
Мутації гена інгібітора трипсину підшлункової залози
(Інгібітор серинової протеази, тип 1 Kazal або SPINK-1)
Недавні дослідження показують, що мутації "втрати функції" інгібітора трипсину підшлункової залози також можуть бути пов'язані із виникненням сімейного панкреатиту або також із ідіопатичним хронічним панкреатитом (Witt et al. 2000). Досі не з’ясовано, чи є це мутації, що викликають хвороби, схильні до розвитку чи так звані „модифікуючі хвороби“ мутації. Спадковість фенотипу хронічного панкреатиту, який може виникнути у зв'язку з мутаціями SPINK-1, ще не встановлена, тому генетичне консультування не може бути надано.
Зловживання нікотином
Є дані, що зловживання нікотином шкідливо впливає на підшлункову залозу. Нікотин пригнічує секрецію підшлункової залози як in vivo (Bynum et al 1972), так і in vitro (Konturek et al 1971), тоді як надмірні дози збільшують синтез ферментів у підшлунковій залозі (Majumar et al 1985). Тільки клінічні дослідження, які намагались встановити зв'язок між курінням сигарет та індукованим алкоголем панкреатитом, виявили позитивну кореляцію (Yen et al 1982). Однак ці дослідження не враховували той факт, що значна частина наркоманів, які вживають алкоголь, також є завзятими курцями. Недавнє дослідження, яке намагалося відокремити ці епідеміологічні фактори, не виявило прямого зв'язку між курінням та хронічним панкреатитом (Haber et al 1993).
Гіперліпідемія
Гіпертригліцеридемія є загальноприйнятою причиною панкреатиту (Dickson et al 1984). Оскільки надмірне або хронічне споживання алкоголю може призвести до гіперліпідемії в сироватці крові (наприклад, при синдромі Зіве), неодноразово висловлювалося припущення, що або підвищений рівень ліпідів у сироватці крові, або знижена толерантність до ліпідів схильні до розвитку алкогольного панкреатиту. Кілька досліджень показали, що у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі спостерігається порушення толерантності до ліпідів як після внутрішньовенного введення, так і перорально (Guzman et al 1985, Rollan et al 1990, Durrington et al 1986). Недавні дослідження (Buch et al 1980, Haber et al 1993) не змогли підтвердити ці результати. Отже, алкогольна гіперліпідемія або непереносимість ліпідів навряд чи можуть бути причиною алкогольного панкреатиту.
харчування
Питні звички
У минулому стверджувалося, що склад алкогольного напою або специфічні питні звички відіграють певну роль у розвитку алкогольного панкреатиту. У той час як у Скандинавії та Великобританії пиво частіше звинувачували як етіологічний фактор (Kager et al 1972, McEntee et al 1987), у Франції вино чи міцні алкогольні напої частіше вважали етіологічним фактором (Gastard et al 1973). Ці спостереження, схоже, відображають питні звички відповідних країн. На сьогоднішній день жодне дослідження не змогло переконливо показати, що різниться вживання алкоголю як пива, вина чи шнапсу, хоча різні компоненти різних алкогольних напоїв мають різний вплив як на шлункову, так і на секрецію підшлункової залози (Chari et 1996, Тейссен та ін, 1999).
Вид алкоголізму (щоденне досягнення рівня потреби або періодичний надлишок алкоголю), схоже, не відіграє вирішальної ролі у розвитку хронічного панкреатиту (Wilson et al 1985, McEntee et al 1987). Однак, здається, надмірний алкоголізм часто призводить до гострих нападів, коли хвороба вже є. До першого спалаху алкогольного панкреатиту більшість пацієнтів випивали більше 80 г алкоголю на день протягом принаймні десяти років. Немає точної інформації про порогову дозу алкоголю, яка призводить до панкреатиту.
Патофізіологія хронічного панкреатиту
Патофізіологічні механізми, що призводять до індукції алкогольного панкреатиту, ще не з’ясовані. За останні роки було запропоновано такі гіпотези:
Гіпотеза перешкоди ході
Ця гіпотеза охоплює механізми, що призводять до змін у складі панкреатичного соку, до утворення білкових пробок і до впливу на рівень “кам’яного білка” підшлункової залози в панкреатичному соку.
Токсико-метаболічна гіпотеза
Ця гіпотеза свідчить про те, що алкоголь або один з його метаболітів має безпосередню шкідливу дію на підшлункову залозу. Він заснований переважно на гістопатологічних змінах, які виявляються в підшлунковій залозі при хронічному панкреатиті. Це на відміну від вищезазначеної гіпотези обструкції (Bordalo et al 1977, Noronha et al 1981a, Noronha et al 1981b) і стверджує, що алкоголь або його метаболіти мають прямий токсичний вплив на ацинарні клітини підшлункової залози. Це призводить до змін мембрани (Lerch et al, 1994) та відкладень ліпідів у клітинах ацинарних клітин. Після періоду збільшення накопичення ліпідів розвивається фіброз та атрофія органу. Згідно з цією гіпотезою, недостатність підшлункової залози розвивається внаслідок незворотних змін в протоці та тканині, тоді як зміни секреторної функції ацинарних клітин є результатом і жодним чином не є причиною морфологічних змін.
Гіпотеза детоксикації
Ця гіпотеза постулює, що основною подією є знижена детоксикаційна функція печінки, пошкодженої алкоголем. Зменшена детоксикація печінки призводить до накопичення токсичних метаболітів алкоголю (Sarles et al. 1965, Braganza 1983). У цій концепції пошкодження печінки, спричинене алкоголем, є спочатку, що потім призводить до значного збільшення вільних радикалів у кровообігу. Вільні кисневі радикали несуть відповідальність за окислювальний стрес, який потім викликає гостру запальну реакцію в підшлунковій залозі. Для цієї гіпотези також доступні лише погано обгрунтовані наукові результати.
1. Bordalo O, Goncalves D, Noronha M, Cristina ML, Salgadinho A, Dreiling DA (1977) Нова концепція патогенезу хронічного алкогольного панкреатиту. Am J Gastroenterol 68: 278-285
2. Браганца Дж. М. (1983) Хвороба підшлункової залози: жертва печінкової "детоксикації"? Lancet II: 1000-1003
3. Braxel C, Versieck J, Lemey G, Vanballenberghe L, Barbier F (1982) Alpha1-антитрипсин при панкреатиті. Травлення 23: 93-96
4. Книга A, Книга J, Carlsen A, Schmidt A. Гіперліпідемія та панкреатит (1980) World J Surg 4: 307-314
5. Bucko A, Kopec Z, Babala J (1968) Вплив голоду на функцію та морфологію підшлункової залози щурів. Nutr Dieta Eur Rev Nutr Diet 10: 266-275
6. Bynum TE, Solomon TE, Johnson LR, Jacobsen ED (1972) Інгібування секреції підшлункової залози у людини курінням сигарет. Добре 13: 361--365
7. Chari ST, Harder H, Teyssen S, Knodel C, Riepl RL, Singer MV (1996) Вплив пива, ферментованої дріжджів глюкози та етанолу на секрецію ферменту підшлункової залози у здорових людей. Dig Dis Sci 41: 1216-1224
8. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS (1998) Взаємозв'язок між мутаціями гена муковісцидозу та ідіопатичним панкреатитом. N Engl J Med 339: 653-658
9. Dani R, Antunes LJ, Rocha WM, Nogueira CE (1978) HLA Aw 23 і Aw24, пов’язані з хронічним кальцифікуючим панкреатитом алкогольного походження. Arq Gastroenterol 15: 163-166
10. Dickson AP, O'Neill J, Irmie CW (1984) Гіперліпідемія, зловживання алкоголем та гострий панкреатит. Br J Surg 71: 685-688
11.Durbec JP, Sarles H (1978) Багатоцентрове дослідження етіології захворювань підшлункової залози: взаємозв'язок між відносним ризиком розвитку хронічного панкреатиту та споживанням алкоголю, білків та ліпідів. Травлення 18: 337-345
12. Дуррінгтон П.Н., Twentyman О.П., Браганца Дж.М., Міллер JP (1986) Гіпертригліцеридемія та аномалії катаболізму тригліцеридів, що зберігаються після панкреатиту. Int J Pancreatol 1: 195-203
13. Gastrard J, Joubaud F, Farbos T, Loussouarn J, Marian J, Pannier M, Renaudet F, Valdazo R, Gosselin M (1973) Етіологія та перебіг первинного хронічного панкреатиту в Західній Франції. Травлення 9: 416-428
14. Giorgi D, Bernard JP, De Caro A, Multigner L, Lapointe R, Sarles H, Dagorn JC (1985) Білок каменю підшлункової залози: I. Докази того, що він кодується рибонуклеїновою кислотою, що передає панкреатичний вірус. Гастроентерологія 89: 381-386
15. Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, Gates LK Jr, Preston RA, Aston CE, Zhang Y, Ulrich C, Ehrlich GD, Whitcomb DC (1997) Мутації гена катіонного трипсиногену пов'язані з рецидивуючим гострим та хронічним панкреатитом. Гастроентерологія 113: 1063-1068
16. Gullo L, Tabacchi PL, Corazza GR, Calanca F, Canpione O, Labo G (1982) HLA B13 та хронічний кальцифічний панкреатит. Dig Dis Sci 27: 214-216
17. Guzman S, Nervi F, Llanos O, Leon P, Valdivieso V (1985) Порушення кліренсу ліпідів у пацієнтів з попереднім гострим панкреатитом. Добре 28: 888-891
18.Haber PS, Wilson JS, McGarity BH, Hall W, Thomas MC, Pirola RC (1991) Альфа, фенотипи антитрипсину та алкогольний панкреатит Gut 32: 945-948
19. Haber PS, Wilson JS, Apte MV, Pirola RC (1993) Непереносимість ліпідів не враховує сприйнятливості до алкогольного та жовчнокам’яного панкреатиту. Гастроентерологія 106: 742-748
20. Haber PS, Wilson JS, Pirola RC (1993) Куріння та алкогольний панкреатит. Підшлункова залоза 8: 568-572
21. Hohloch K, Scheiffele F, Hero-Gross R, Lerch MM, Zeitz M (1997) Рецидивуючий панкреатит як можливий початковий прояв моносимптомного муковісцидозу (муковісцидозу). 36-й тиждень терапії (додаток 1): 38
22. Kager L, Lindberg S, Agren G (1972) Вживання алкоголю та гострий панкреатит у чоловіків. Scand J Gastroenterol 15 (доповнення): 1-5
23.Keim V, Teich N, Reich A, Mössner J (1998) Трипсиногенні мутації екзонів 2 і 3 при спадковому та хронічно-алкогольному панкреатиті. Гастроентерологія 114: A473
24.Керем Б.С. Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC (1989) Ідентифікація гена муковісцидозу: генетичний аналіз. Наука 245: 1073-1080
25. Konturek SJ, Solomon TE, McCreight WG, Johnson LR, Jacobson ED (1971) Вплив нікотину на шлунково-кишкову секрецію. Гастроентерологія 60: 1098-1105
26. Lerch MM, Guignard AP, Lutz M, Mattfeldt T, Adler G (1994) Базолатеральні зміни мембрани в ацинарних клітинах підшлункової залози, індуковані етанолом. Гастроентерологія 106: A282
27. Majumdar AP, Davis GA, Dubick MA, Geokas MC (1985) Нікотинова стимуляція секреції білка з ізольованих ацинулів підшлункової залози щурів. Am J Physiol 248: G158 - G163
28. Maki T, Kakizaki G, Sato T, Saito Y, Suda Y, Onuma T, Hayasaka N (1967) Вплив дієти на експериментальний панкреатит у щурів. Tohoku J Exp Med 92: 301-309
29. McEntee GP, Gillen P, Peel ALG (1987) Алкогольний панкреатит: соціальні та хірургічні аспекти. Br J Surg 74: 402-404
30. Noronha M, Bordalo O, Dreiling DA (1981a) Алкоголь та підшлункова залоза. II:. Морфологія підшлункової залози при запущеному алкогольному панкреатиті. Am J Gastroenterol 76: 120-124
31. Noronha M, Salgadinho A, Ferreira De Almeida MJ, Dreiling DA, Bordalo O (1981b) Алкоголь та підшлункова залоза. І: Клінічні асоціації та гістопатологія мінімального запалення підшлункової залози. Am J Gastroenterol 77: 114-119
32. Novis BH, Bank S, Young GO, Marks IN (1975) Хронічний панкреатит та альфа1-антитрипсин. Lancet II: 749
33. Pitchumoni CS, Sonnenshein M, Candido FM, Panchacharam P, Cooperman JM (1980) Харчування в патогенезі алкогольного панкреатиту. Am J Clin Nutr 33: 631-636
34. Reber HA, Roberts C, Way LW (1979) Бар'єр слизової оболонки підшлункової залози. Am J Surg 137: 128--134
35. Renner IG, Rinderknecht H, Valenzuela JE, Douglas AP (1980) Дослідження чистих секрецій підшлункової залози у хронічних алкоголіків без панкреатичної недостатності. Scand J Gastroenterol 15: 241-244
36. Ріордан Ю.Р., Ромменс Дж., Керем Б.С., Алон Н, Розмахлер Р., Гржелчак З., Зеленскі Дж., Лок С., Плавшич Н, Чоу Дж.Л., Друм М.Л. ген фіброзу: клонування та характеристика комплементарної ДНК. Наука 245: 1066-1073
37. Rollan A, Guzman S, Pimental F, Nervi F (1990) Катаболізм залишків хіломікрону у пацієнтів з попереднім гострим панкреатитом. Гастроентерологія 98: 1649-1654
38. Sahel J, Sarles H (1978) Модифікації чистого соку підшлункової залози людини, викликані хронічним вживанням алкоголю. Dig Dis Sci 24: 897-905
39. Sarles H, Sarles JC, Camatte R, Muratore R, Gaini M, Guien C, Pastor J, Le Roy F (1965) Спостереження за 205 підтвердженими випадками гострого панкреатиту. Добре 6: 545-559
40. Schmiegel WH, Burchert M, Kalthoff H, Thiele HG, Bützow GH, Klose G, Greten H (1986) Білок каменю підшлункової залози в сироватці крові хворих на панкреатит. Lancet II: 686-687
41. Schmiegel W, Burchert M, Kalthoff H, Roeder C, Bützow G, Grimm H, Kremer B, Soehendra N, Schreiber HW, Thiele HG, Greten H (1990) Імунохімічна характеристика та кількісний розподіл білка підшлункової залози в сироватках та підшлунковій залозі виділення при розладах підшлункової залози. Гастроентерологія 99: 1421-1430
42. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J (1998) Мутації гена муковісцидозу у пацієнтів з хронічним панкреатитом. N Engl J Med 339: 645-652
43. Sibert JR (1978) Спадковий панкреатит в Англії та Уельсі. J Med Genet 15: 189-201
44. Teyssen S, Gonzalez-Calero G, Schimiczek M, Singer MV (1999) Малеїнова кислота та бурштинова кислота у ферментованих алкогольних напоях є стимуляторами секреції шлункової кислоти. J Clin Invest 103: 707-713
45. Варалай Е, Пал Г, Патті А, Сзілагі Л, Граф Л (1998) Дві мутації трипсину щурів надають стійкість проти автолізу. Biochem Biophys Res Comm 243: 56-60
46. Вегелій П.В., Кемені Т.Т., Поссоні Дж., Сос Дж. (1950) Дієтичні ураження підшлункової залози. Am J Dis Child 79: 658-664
47. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, Martin SP, Gates LK Jr, Amann ST, Toskes PP, Liddle R, McGrath K, Uomo G, Post JC, Ehrlich GD (1996) Спадковий панкреатит викликаний мутацією катіонного гена трипсиногену. Nature Genet 14: 141-145
48. Wilson JS, Gossat D, Tait A, Rouse S, Juan XJ, Pirola RC (1984) Докази спадкової схильності до алкогольного панкреатиту. Контрольоване дослідження типування HLA. Dig Dis Sci 29: 727-730
49. Wilson JS, Bernstein L, McDonald C, Tait A, McNeil D, Pirola RC (1985) Дієта та питні звички стосовно розвитку алкогольного панкреатиту. Добре 26: 882-887
50. Wilson JS, Korsten MA, Leo MA, Lieber CS (1988) Комбіновані ефекти дефіциту білка та хронічного споживання етанолу на підшлункову залозу щурів. Dig Dis Sci 33: 1250-1259
51. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, Landt O, Becker M (2000) Мутації гена, що кодує інгібітор серинової протеази, тип 1 Казал пов'язані з хронічним панкреатитом. Nature Genet 25: 213-216
52. Ямадера К, Моріярна Т, Макіно І (1990) Ідентифікація імунореактивного білка каменю підшлункової залози в камені підшлункової залози, тканині підшлункової залози та панкреатичному соку. Підшлункова залоза 5: 255-260
53. Yen S, Hsieh CC, MacMahon B (1982) Споживання алкоголю та тютюну та інших факторів ризику панкреатиту. Am J Epidemiol 116: 407-414