Підсолоджувачі для схуднення - PDF Завантажити безкоштовно
1 Дипломна робота Підсолоджувачі для схуднення, подана Крістофом Шульцем для здобуття вченого ступеня доктора медицини доктора мед. (університет) в Медичному університеті Граца, що проводиться на кафедрі фармакології під керівництвом університету-проф. i.r. Маг. Фарм. Лікар. філ. Екхард БУБЛЕР і ао. Ун-т-проф. Лікар. мед. університет Йозеф ДОННЕРЕР Грац, 25 жовтня 2019 р
2 Свідчення. Я заявляю на почесній основі, що написав даний твір самостійно та без сторонньої допомоги, що я не використовував жодних інших джерел, крім поданих, і що я визначив джерела, взяті з джерел, як такі, ні з точки зору місцезнаходження, ні змісту. Грац, am Christoph Schultz eh
3 Зміст Список скорочень. i Список малюнків. ii Перелік таблиць. iii резюме. iv реферат. v 1 Вступ Ожиріння Визначення Поширеність та ризики Патогенез та клінічне лікування Вплив ступеня переробки їжі на споживання калорій Відчуття смаку Анатомія, включаючи нейроанатомію Переробка та адаптація смакових рецепторів Рецептор солодкості Екстраоральні рецептори смаку Цукор Рекомендації ВООЗ Цукор та ожиріння Споживання цукру Замінники підсолоджувачів Класифікація: Затвердження та безпека Засоби безпеки Цукор Засоби безпеки Основи підсолоджувачів Споживання підсолоджувачів Канцерогенний ризик Сахарин натрій (E954) Властивості виявлення Фармакокінетика Безпека Цикламат (E952) Властивості відкриття Фармакокінетика Безпека Аспартам (E951) Властивості відкриття Фармакокінетика. 27
4 фенілкетонурія безпека ацесульфам-К (E950) властивості виявлення фармакокінетика безпека: аспартам ацесульфамова сіль (E962) неогесперидин дигідрохалкон (E959) відкриваючі властивості фармакокінетика безпека неотам (E961) відкриваючі властивості фармакокінетика безпека фармакокінетика безпека E957 тауматина E955) Властивості виявлення Фармакокінетика Глікозиди стевіолу (E960) Властивості розкриття Фармакокінетика Безпека Адвантам (E969) Властивості відкриття Фармакокінетика Методи безпеки Результати Вплив на цефальну фазу Вплив на шлунково-кишкову фазу Вплив на мікробіом Вплив на апетит Неврологічні дослідження Дослідження епідеміологічних досліджень Епідеміологічні дослідження. Огляди та мета-аналізи Дискусійна бібліографія. 67
5 Список абревіатур ADI AUC BMI EASO EFSA FDA fmrt GIP Прийнятна зона щоденного споживання під кривою Індекс маси тіла Європейська асоціація з вивчення ожиріння Європейське управління безпеки харчових продуктів Функціонал магнітно-резонансної томографії Глюкозозалежний інсулінотропний пептид GLP-1 Глюкагоноподібний пептид 1 HR HBD JECFA KI LCD NAFLD Neohesperidin-DC NOAEL NOEL ogtt OR PKU RCT SCF коефіцієнт ризику гіпокалорійне збалансоване харчування Спільний комітет експертів ФАО/ВООЗ з харчових добавок Інтервал довіри низькокалорійна дієта безалкогольна жирова хвороба печінки Неогесперидин-дигідрохалкон відсутність спостерігається побічний ефект рівень не спостерігається ефект оральний тест на толерантність до глюкози Шанси Співвідношення Фенілкетонурія Рандомізоване контрольоване пробне дослідження Науковий комітет з харчових продуктів SGLT1 Натрій/глюкоза котранспортер 1 T2D VLCD ВООЗ Діабет типу 2 дуже низькокалорійна дієта Всесвітня організація охорони здоров'я i
6 Список цифр Споживання цукру на душу населення в Австрії за структурною формулою сахарину (55). 22 Структурна формула натрію цикламату (154). 25 Структурна формула аспартаму (155). 27 Ацесульфам-К - структурна формула (156). 30 сіль ацесульфаму аспартаму - структурна формула (157). 32 Неогесперидин дигідрохалкон - структурна формула (158). 33 Структурна формула Neotame (159). 35 Тауматин I 3D структура білка (160). 38 Сукралоза (161) (зліва) - сахароза (162) (справа) - структурні формули. 39 Ребаудіозид А (163) (ліворуч) - Стевіозид (164) (праворуч) - структурні формули. 42 Структурна формула Адвантама (165). 44 ii
7 Список таблиць Класифікація ваги за ВООЗ. 2 смакові якості. 9 смакових сосочків. 10 Огляд комерційних підсолоджуючих речовин. 16 замінників цукру в ЄС. 18 підсолоджувачів в ЄС. 20 iii
1.2.3 Рецептор солодкості Солодкі речовини зв’язані з рецептором T1R2/T1R3, пов’язаним з G-білком, який є гетеродимером, що складається з субодиниць T1R2 і T1R3. Сю та ін. (22) змогли показати, що рецептор має кілька сайтів зв'язування лігандів. Підсолоджувачі аспартам і неотам зв'язуються з N-кінцевим доменом мухоловки Венери субодиниці T1R2, а цикламат - з С-кінцевим трансмембранним доменом T1R3. (22) Завдяки високій спорідненості до рецептора, підсолоджувачі можуть досягти своїх ефектів навіть при низьких концентраціях. (21) Екстраоральні рецептори смаку З часу відкриття рецептора смаку для солодких речовин T1R2/T1R3 він також був продемонстрований у різних тканинах поза ротовою порожниною. До них належать шлунково-кишковий тракт, підшлункова залоза, сечовий міхур, мозок, кістки та жирова тканина. Функція рецептора в цих тканинах ще не з’ясована до кінця. T1R2 і T1R3 експресуються в шлунково-кишковому тракті ентероендокринних клітин, які продукують гормони інкретину глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) та глюкозозалежний інсулінотропний пептид (GIP). Вони беруть участь у регуляції гомеостазу та насичення глюкози. (5) 12
1.3.3 Споживання цукру В Австрії споживання цукру з 1950-х до середини 1990-х років майже в чотири рази становило приблизно 40 кг (рис. 1). (31) Рисунок 1: Споживання цукру на душу населення в Австрії з 1950 р. Джерело: Австрійський звіт про харчування 1998 р. (31) Згідно з даними балансу поставок цукру в Австрії, споживання цукру на душу населення в Австрії зменшилось з 37,1 кг до 33,3 кг з 2013 2018 рік назад. (32) 15
39 1.5.7 Відкриття ацесульфаму-К (E950) У 1967 р. Карл Клаус з Hoechst AG випадково виявив сполуку солодкого смаку з групи діоксидів оксатіазинону, яка була помітна за смаковими якостями при видаленні білих плям з одягу вологим пальцем. У наступні роки Клаус та його колега Йенсен розробили подальших представників цього класу речовин та проаналізували їх з точки зору їх придатності як підсолоджувачів. Вони визначили найбільш підходящу речовину, яка врешті-решт була продана під назвою ацесульфам-К. (36) (80) Властивості Ацесульфам-К приблизно в 200 разів солодший, ніж сахароза, і є одним з найуспішніших підсолоджувачів на ринку. Це пов’язано з високою стабільністю та гарною придатністю як компонента в синергетичній комбінації підсолоджувачів. Солодкість сприймається чисто і без затримок. (36) Ацесульфам-К - калієва сіль ацесульфаму, хімічна назва - калій-6-метил-2,2-діоксид-1,2,3-оксатіазин-4-олат. (80) Рисунок 5: Ацесульфам-К - структурна формула (156) 30
41 Рисунок 6: Сіль аспартам-ацесульфаму - структурна формула (157) Неогесперидин-дигідрохалкон (E959) Відкриття Неогесперидин-дигідрохалкон (неогесперидин-DC) був випадково виявлений Горовіцем та Джентілі в 1963 р. Під час досліджень гірких речовин у шкірці цитрусових фруктів. (Horowitz, 1964, Horowitz and Gentili, 1961, 1963, 1969, цитовано з Borrego (84)). Неогесперидин-DC затверджений в ЄС з 1994 року. (67) Властивості Неогесперидин-DC має підсолоджувальну здатність від 1000 до 1800, але в основному використовується як підсилювач аромату завдяки своєму присмаку. (36) Різні флавоноїди містяться в шкірці цитрусових. (36) Це група природних речовин, які зустрічаються у всіх вищих рослинах: апельсини (Citrus sinensis) та грейпфрути (Citrus paradisi) містять гесперидин та гірку речовину нарінгін. (36) Гіркі апельсини (Citrus aurantium) містять неогесперидин. (36) Нарінгін, який є більш доступним і дешевшим на ринку, може бути виготовлений 32 за допомогою ізованіліну
42 неогесперидин може бути синтезований. (36) Для синтезу глікозидного флавоноїду неогесперидину-DC неогесперидин гідрується в лужних умовах. (Horowitz and Gentili, 1968, цитовано з Borrego (84)) Рисунок 7: Неогесперидин дигідрохалкон - структурна формула (158) Фармакокінетика Після споживання неогесперидину-DC він гідролізується бактеріями до агліконів. Вони частково поглинаються і кон'югуються з глюкуроновою кислотою або сульфатом. Перед виведенням із жовчю або сечею можливе гідроксилювання, дегідроксилювання та деалкілювання. Виведені метаболіти можуть реабсорбуватися в дванадцятипалій кишці або товстій кишці і таким чином проходити через ентерогепатичний цикл. Неогесперидин постійного струму, який не був гідролізований, виводиться насамперед у цілому вигляді з фекаліями. (85) Безпека У короткому звіті за 1987 р. SCF встановив дозволену добову дозу (ADI) 5 мг на кілограм маси тіла для неогесперидину-DC. Це значення базується на найнижчому значенні NOEL, виявленому в аналізованих токсикологічних дослідженнях: 500 мг на кілограм маси тіла щурів. (86) 33
44 Рисунок 8: Структурна формула Neotame (159) Neotame має підсолоджувальну здатність приблизно (36) і може використовуватися окремо або в поєднанні з іншими підсолоджувачами у твердій або рідкій їжі. (88) Порівняно з аспартамом, неотам також придатний для використання у хлібобулочних виробах завдяки своїй більш високій термостійкості; крім того, побічні реакції з альдегідними групами ароматизаторів, такими як ванілін або циннамальдегід, хімічно неможливі. (36) Солодощі неотаму описуються як сахарозоподібні та чисті. Присмаку немає, але солодкість зникає лише після короткої затримки. (Nofre and Tinti, 1993, цитовано за Freydank (88)). Фармакокінетика Всмоктування неотама відбувається швидко, але неповно. У дослідженнях на тваринах на щурах та собаках із міченим 14 С радіоактивно міченим неотамом поглиналося приблизно 30% введеної дози. (Дослідження PCR1028, PCR1029, цитоване за даними EFSA (89) Подібні результати були знайдені у досліджуваних людей: Коли вводили пероральну дозу приблизно 0,25 мг на кілограм ваги тіла і згодом вимірювали екскрецію 14 С із сечею, принаймні 34 % дози було поглинуто (Дослідження PCR 1039, цитоване за EFSA (89)) 35
47 Фармакокінетика Тауматин метаболізується, як і будь-який інший білок. Немає метаболітів, невідомих організму. (36) Як результат, ні EFSA, ні JECFA не вказали значення ADI для тауматину. (92) Безпека Проаналізувавши доступні дослідження щодо тауматину, JECFA ВООЗ не змогла знайти жодних ознак канцерогенності, тератогенності чи алергенності у своєму звіті за 1986 рік. (94) У своєму висновку 2015 року щодо продовження терміну дії схвалення тауматину EFSA підтвердила достовірність оцінок безпеки тауматину JECFA (1986) та SCF (1985, 1989). Було підраховано, що, незважаючи на більш високий прогнозований максимальний вплив до 1,10 мг тауматину на кілограм маси тіла у дорослих, фактор безпеки приблизно 1300 все одно буде врахований. Це розраховується з найнижчого значення NOAEL 1400 мг на кілограм маси тіла, виявленого в ході дослідження на собаках. (92) 38